Étude sur le traitement des lipoprotéines de haute densité (HDL)

Objectif et justification. Nous avons recueilli, au cours des 15 dernières années, un large groupe de patients présentant un déficit familial en cholestérol HDL. Dans environ 25 % des proposants index dans nos études familiales, la base génétique du déficit en HDL est identifiée au niveau moléculaire. Environ 20 % de nos patients présentant un déficit sévère en cholestérol HDL présentent des mutations au sein du gène ABCA1, tandis que des mutations au niveau des gènes apoA-I et SMPD1 ont également été identifiées. Dans la présente étude, nous souhaitons déterminer si les médicaments conventionnels régulateurs des lipides peuvent augmenter considérablement le cholestérol HDL chez les patients présentant un déficit sévère en HDL. Des rapports anecdotiques de notre clinique suggèrent que les patients porteurs de mutations ABCA1 ne répondent pas aux médicaments actuellement disponibles ; ce sera plus en détail vérifier dans ce protocole. De plus, l'examen de patients présentant d'autres déficits génétiques en HDL et des formes familiales (gène non encore identifié) fournira un aperçu des options de traitement pour ces patients. Nous estimons qu'il est important d'abord de savoir si les médicaments actuellement recommandés peuvent effectivement augmenter le cholestérol HDL chez ces patients.

Sujets d'étude. Les sujets comprendront des patients présentant un déficit familial en HDL (cholestérol HDL < 5e centile pour l'âge et le sexe, avec au moins un degré apparenté affecté) et un déficit en HDL avec une mutation génétique bien définie. Nous nous attendons à ce qu'environ 20 à 25 patients entrent dans l'étude.

Les patients seront exclus si au moins un des critères suivants est présent :

• Triglycérides ≥ 5 mmol/L
• Diabète
• Obésité sévère (IMC ≥ 30)
• Consommation d'alcool > 21 consommations/semaine
• Maladie non traitée (thyroïde, hépatique ou rénale)

Procédure d'étude. Les patients seront traités conformément aux lignes directrices actuelles sur le traitement des lipides (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Énoncé de position de la Société canadienne de cardiologie : recommandations pour le diagnostic et le traitement des dyslipidémies et la prévention des maladies cardiovasculaires). Can J Cardiol 2006; 22:913-927) et l'utilisation des trois médicaments suivants (séparément ou en combinaison) :

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 g

Il convient de noter que les trois médicaments sont actuellement utilisés pour traiter les patients atteints de dyslipidémie et représentent la « norme de soins » actuelle.

Statistiques. L'hypothèse nulle suppose qu'aucun effet de traitement n'augmente le cholestérol HDL de 10 % dans l'échantillon de l'étude (α = 0,05 et β = 0,8). En utilisant cette conception d'étude, chaque patient servira de son propre contrôle. Les différences entre les périodes de référence (B) et de traitement (T) pour chaque médicament seront examinées par le test t de Sudent.

Protocole. Chaque période de traitement durera 8 semaines; les périodes de sevrage dureront 4 semaines. Les valeurs de base (B1-3) seront prises au début de chaque période de traitement. Les valeurs pendant le traitement (T1-3) seront tirées à la fin de chaque période de médication. A chaque fois B (au départ) et T (après un traitement), le patient sera examiné pour :

• Indice de masse corporelle (poids et taille)
• Pression artérielle
• Symptômes de la cardiopathie ischémique
• Fonctions hépatiques
• Symptômes myopathiques

Le test sanguin suivant sera effectué :

• Cholestérol total
• Triglycérides
• Cholestérol HDL
• cholestérol LDL
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

Au temps B1, du sang sera également prélevé pour la détermination de :

• TSH
• Créatinine
• ALT
• Glucose sanguin

De plus, le sang sera utilisé pour examiner la capacité du HDL et du plasma du patient à favoriser l'efflux de cholestérol cellulaire, en utilisant un modèle in vitro bien établi dans notre laboratoire. L'efflux de cholestérol cellulaire teste l'efficacité de la lipidation de l'apoA-I des cellules pour la formation de particules HDL. Cela fournira un indice général de l'état fonctionnel des particules HDL dans le corps.