Studie zur Behandlung von High-Density-Lipoprotein (HDL).

Ziel und Begründung. Wir haben in den letzten 15 Jahren eine große Gruppe von Patienten mit familiärem HDL-Cholesterinmangel gesammelt. Bei etwa 25 % der Indexprobanden in unseren Familienstudien wird die genetische Grundlage des HDL-Mangels auf molekularer Ebene identifiziert. Ungefähr 20 % unserer Patienten mit schwerem HDL-Cholesterinmangel weisen Mutationen im ABCA1-Gen auf, während auch Mutationen in den Genen apoA-I und SMPD1 identifiziert wurden. In der vorliegenden Studie möchten wir herausfinden, ob herkömmliche lipidregulierende Medikamente das HDL-Cholesterin bei Patienten mit schwerem HDL-Mangel deutlich erhöhen können. Einzelberichte aus unserer Klinik deuten darauf hin, dass Patienten mit ABCA1-Mutationen nicht auf die derzeit verfügbaren Medikamente ansprechen; Dies wird in diesem Protokoll näher erläutert. Darüber hinaus wird die Untersuchung von Patienten mit anderen genetischen HDL-Mangelzuständen und familiären Formen (Gen noch nicht identifiziert) Erkenntnisse über die Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten liefern. Wir halten es zunächst für wichtig, ob die derzeit empfohlenen Medikamente das HDL-Cholesterin bei diesen Patienten wirksam erhöhen können.

Studienfächer. Zu den Probanden gehören Patienten mit familiärem HDL-Mangel (HDL-Cholesterin < 5. Perzentile für Alter und Geschlecht, mit mindestens einem Grad Verwandter davon betroffen) und HDL-Mangel mit klar definierter genetischer Mutation. Wir gehen davon aus, dass etwa 20 bis 25 Patienten an der Studie teilnehmen.

Patienten werden ausgeschlossen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegt:

• Triglyceride ≥ 5 mmol/L
• Diabetes
• Schweres Übergewicht (BMI ≥ 30)
• Alkoholkonsum > 21 Getränke/Woche
• Unbehandelte Erkrankung (Schilddrüse, Leber oder Niere)

Studienablauf. Die Patienten werden gemäß den aktuellen Richtlinien zur Lipidbehandlung behandelt (McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J. Stellungnahme der Canadian Cardiovascular Society: Empfehlungen für die Diagnose und Behandlung von Dyslipidämien und die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Can J Cardiol 2006; 22:913-927) und die Verwendung der drei folgenden Medikamente (einzeln oder in Kombination):

• Lipitor 20 mg
• Lipidil 200 mg
• Niaspan 2 g

Es ist zu beachten, dass alle drei Medikamente derzeit zur Behandlung von Patienten mit Dyslipidämie eingesetzt werden und den aktuellen „Standard der Versorgung“ darstellen.

Statistiken. Die Nullhypothese geht davon aus, dass kein Behandlungseffekt das HDL-Cholesterin in der Studienstichprobe um 10 % erhöht (α = 0,05 und β = 0,8). Bei diesem Studiendesign dient jeder Patient als seine eigene Kontrolle. Unterschiede zwischen den Baseline- (B) und Behandlungsperioden (T) für jedes Medikament werden durch den Sudent-T-Test untersucht.

Protokoll. Jede Behandlungsperiode dauert 8 Wochen; Die Auswaschperioden dauern 4 Wochen. Die Ausgangswerte (B1-3) werden zu Beginn jedes Behandlungszeitraums ermittelt. Die Werte während der Behandlung (T1-3) werden am Ende jedes Medikationszeitraums ermittelt. Zu jedem Zeitpunkt B (Ausgangswert) und T (nach einer Behandlung) wird der Patient auf Folgendes untersucht:

• Body-Mass-Index (Gewicht und Größe)
• Blutdruck
• Symptome einer ischämischen Herzkrankheit
• Leberfunktionen
• Myopathische Symptome

Folgende Blutuntersuchung wird durchgeführt:

• Gesamtcholesterin
• Triglyceride
• HDL-Cholesterin
• LDL-Cholesterin
• ApoA-I, apoB
• ALT, CK

Zu diesem Zeitpunkt wird auch B1-Blut entnommen zur Bestimmung von:

• TSH
• Kreatinin
• ALT
• Blutzucker

Darüber hinaus wird Blut verwendet, um die Fähigkeit des HDL und des Plasmas des Patienten zu untersuchen, den zellulären Cholesterinausfluss zu fördern. Dabei wird ein in unserem Labor gut etabliertes In-vitro-Modell verwendet. Der zelluläre Cholesterinausfluss testet die Effizienz der ApoA-I-Lipidierung aus Zellen zur Bildung von HDL-Partikeln. Dies liefert einen allgemeinen Index des Funktionsstatus von HDL-Partikeln im Körper.