Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie s AG-013736 v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

7. listopadu 2013 aktualizováno: Pfizer

Randomizovaná studie fáze 2 antiangiogenetického činidla AG-013736 v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kterému předcházela část fáze 1

Stanovit bezpečnost a účinnost AG-013736 v kombinaci s jinou standardní léčbou u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem první linie.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

187

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Alabama
      • Daphne, Alabama, Spojené státy, 36526
        • Pfizer Investigational Site
      • Huntsville, Alabama, Spojené státy, 35801
        • Pfizer Investigational Site
      • Huntsville, Alabama, Spojené státy, 35805
        • Pfizer Investigational Site
      • Mobile, Alabama, Spojené státy, 36608
        • Pfizer Investigational Site
    • California
      • Antioch, California, Spojené státy, 94531
        • Pfizer Investigational Site
      • Colton, California, Spojené státy, 92324
        • Pfizer Investigational Site
      • Corona, California, Spojené státy, 92879
        • Pfizer Investigational Site
      • Gilroy, California, Spojené státy, 95020
        • Pfizer Investigational Site
      • Glendora, California, Spojené státy, 91741
        • Pfizer Investigational Site
      • La Jolla, California, Spojené státy, 92037
        • Pfizer Investigational Site
      • La Jolla, California, Spojené státy, 92093
        • Pfizer Investigational Site
      • LaJolla, California, Spojené státy, 92093
        • Pfizer Investigational Site
      • Pasadena, California, Spojené státy, 91105
        • Pfizer Investigational Site
      • Pleasant Hill, California, Spojené státy, 94523
        • Pfizer Investigational Site
      • Pomona, California, Spojené státy, 91767
        • Pfizer Investigational Site
      • Rancho Cucamonga, California, Spojené státy, 91730
        • Pfizer Investigational Site
      • Rancho Mirage, California, Spojené státy, 92270
        • Pfizer Investigational Site
      • Redlands, California, Spojené státy, 92374
        • Pfizer Investigational Site
      • San Diego, California, Spojené státy, 92103
        • Pfizer Investigational Site
      • San Diego, California, Spojené státy, 92121
        • Pfizer Investigational Site
      • San Leandro, California, Spojené státy, 94578
        • Pfizer Investigational Site
      • West Covina, California, Spojené státy, 91790
        • Pfizer Investigational Site
    • Colorado
      • Auroa, Colorado, Spojené státy, 80012
        • Pfizer Investigational Site
      • Boulder, Colorado, Spojené státy, 80303
        • Pfizer Investigational Site
      • Colorado Springs, Colorado, Spojené státy, 80909
        • Pfizer Investigational Site
      • Denver, Colorado, Spojené státy, 80220
        • Pfizer Investigational Site
      • Denver, Colorado, Spojené státy, 80218
        • Pfizer Investigational Site
      • Lakewood, Colorado, Spojené státy, 80228
        • Pfizer Investigational Site
      • Littleton, Colorado, Spojené státy, 80120-4413
        • Pfizer Investigational Site
      • Lone Tree, Colorado, Spojené státy, 80124
        • Pfizer Investigational Site
      • Longmont, Colorado, Spojené státy, 80501
        • Pfizer Investigational Site
      • Parker, Colorado, Spojené státy, 80138
        • Pfizer Investigational Site
      • Thornton, Colorado, Spojené státy, 80260
        • Pfizer Investigational Site
    • Florida
      • Ocala, Florida, Spojené státy, 34471
        • Pfizer Investigational Site
      • Stuart, Florida, Spojené státy, 34994
        • Pfizer Investigational Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30318
        • Pfizer Investigational Site
    • Indiana
      • Beech Grove, Indiana, Spojené státy, 46107
        • Pfizer Investigational Site
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46237
        • Pfizer Investigational Site
      • Jeffersonville, Indiana, Spojené státy, 47130
        • Pfizer Investigational Site
      • Muncie, Indiana, Spojené státy, 47303
        • Pfizer Investigational Site
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Spojené státy, 66112
        • Pfizer Investigational Site
      • Overland Park, Kansas, Spojené státy, 66210
        • Pfizer Investigational Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40202
        • Pfizer Investigational Site
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40217
        • Pfizer Investigational Site
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40241
        • Pfizer Investigational Site
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40207
        • Pfizer Investigational Site
      • Shelbyville, Kentucky, Spojené státy, 40065
        • Pfizer Investigational Site
    • Louisiana
      • Baton Rouge, Louisiana, Spojené státy, 70809
        • Pfizer Investigational Site
    • Michigan
      • Brownstone, Michigan, Spojené státy, 48183
        • Pfizer Investigational Site
      • Dearborn, Michigan, Spojené státy, 48126
        • Pfizer Investigational Site
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48202
        • Pfizer Investigational Site
      • West Bloomfield, Michigan, Spojené státy, 48322
        • Pfizer Investigational Site
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64111
        • Pfizer Investigational Site
      • Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64131
        • Pfizer Investigational Site
      • Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64154
        • Pfizer Investigational Site
      • Lee's Summit, Missouri, Spojené státy, 64064
        • Pfizer Investigational Site
      • St. Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Pfizer Investigational Site
    • Nebraska
      • Grand Island, Nebraska, Spojené státy, 68803
        • Pfizer Investigational Site
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Spojené státy, 89135
        • Pfizer Investigational Site
    • New Jersey
      • Summit, New Jersey, Spojené státy, 07902
        • Pfizer Investigational Site
    • New York
      • Albany, New York, Spojené státy, 12206
        • Pfizer Investigational Site
      • Albany, New York, Spojené státy, 12208
        • Pfizer Investigational Site
      • Amsterdam, New York, Spojené státy, 12010
        • Pfizer Investigational Site
      • Hudson, New York, Spojené státy, 12534
        • Pfizer Investigational Site
      • Latham, New York, Spojené státy, 12110-0610
        • Pfizer Investigational Site
      • Rexford, New York, Spojené státy, 12148
        • Pfizer Investigational Site
      • Troy, New York, Spojené státy, 12180
        • Pfizer Investigational Site
    • North Carolina
      • Kernersville, North Carolina, Spojené státy, 27284
        • Pfizer Investigational Site
      • Lexington, North Carolina, Spojené státy, 27295
        • Pfizer Investigational Site
      • Mount Airy, North Carolina, Spojené státy, 27030
        • Pfizer Investigational Site
      • North Wilkesboro, North Carolina, Spojené státy, 28659
        • Pfizer Investigational Site
      • Pollocksville, North Carolina, Spojené státy, 28573
        • Pfizer Investigational Site
      • Winston Salem, North Carolina, Spojené státy, 27103
        • Pfizer Investigational Site
    • Oregon
      • Oregon City, Oregon, Spojené státy, 97045
        • Pfizer Investigational Site
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97213
        • Pfizer Investigational Site
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97225
        • Pfizer Investigational Site
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97227
        • Pfizer Investigational Site
      • Tualatin, Oregon, Spojené státy, 97062
        • Pfizer Investigational Site
    • Pennsylvania
      • West Reading, Pennsylvania, Spojené státy, 19611
        • Pfizer Investigational Site
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Spojené státy, 29406
        • Pfizer Investigational Site
      • Easley, South Carolina, Spojené státy, 29640
        • Pfizer Investigational Site
      • Greenville, South Carolina, Spojené státy, 29615
        • Pfizer Investigational Site
      • Greenville, South Carolina, Spojené státy, 29605
        • Pfizer Investigational Site
      • Seneca, South Carolina, Spojené státy, 29672
        • Pfizer Investigational Site
      • Spartanburg, South Carolina, Spojené státy, 29307
        • Pfizer Investigational Site
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, Spojené státy, 37403
        • Pfizer Investigational Site
      • Franklin, Tennessee, Spojené státy, 37067
        • Pfizer Investigational Site
      • Gallatin, Tennessee, Spojené státy, 37066
        • Pfizer Investigational Site
      • Hermitage, Tennessee, Spojené státy, 37076
        • Pfizer Investigational Site
      • Lebanon, Tennessee, Spojené státy, 37087
        • Pfizer Investigational Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37203
        • Pfizer Investigational Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37205
        • Pfizer Investigational Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37207
        • Pfizer Investigational Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37211
        • Pfizer Investigational Site
      • Smyrna, Tennessee, Spojené státy, 37167
        • Pfizer Investigational Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75246
        • Pfizer Investigational Site
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75390
        • Pfizer Investigational Site
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75235
        • Pfizer Investigational Site
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75237
        • Pfizer Investigational Site
      • Fort Worth, Texas, Spojené státy, 76177
        • Pfizer Investigational Site
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77090
        • Pfizer Investigational Site
      • Tyler, Texas, Spojené státy, 75702
        • Pfizer Investigational Site
    • Utah
      • Ogden, Utah, Spojené státy, 84403-3274
        • Pfizer Investigational Site
    • Washington
      • Everett, Washington, Spojené státy, 98201
        • Pfizer Investigational Site
      • Kennewick, Washington, Spojené státy, 99336
        • Pfizer Investigational Site
      • Vancouver, Washington, Spojené státy, 98684
        • Pfizer Investigational Site
      • Vancouver, Washington, Spojené státy, 98686
        • Pfizer Investigational Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • (Fáze 1) Pacienti s jakýmkoli solidním/GI tumorem, kteří neměli více než 1 předchozí chemoterapii déle než 3 měsíce před zařazením
  • (Fáze 2) Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC), dříve neléčení žádnou systémovou terapií.
  • Pacienti léčení adjuvantní chemoterapií (s ozařováním) budou způsobilí, pokud poslední léčba byla > 12 měsíců před zařazením,
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST a pokud se u něj vyskytla hypertenze v anamnéze, musí být kontrolována medikací.

Kritéria vyloučení:

  • Předchozí systémová terapie pokročilého CRC (pouze část Ph 2)
  • Předchozí léčba antiangiogenním činidlem, jako je bevacizumab nebo inhibitory VEGF.
  • Předchozí ozáření více než 25 % kostní dřeně (celá pánev = 25 %)
  • Předchozí ozařování, velký chirurgický zákrok nebo zkoumaná látka do 4 týdnů od vstupu do studie s výjimkou paliativní radioterapie necílových metastatických lézí. Menší chirurgické zákroky by měly být dokončeny > 2 týdny od zařazení a měly by být plně zotaveny z jakéhokoli postupu.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: B
bevacizumab 5 mg/kg každé 2 týdny + FOLFOX
Lék: bevacizumab
bevacizumab 5 mg/kg každé 2 týdny
Experimentální: C
AG-013726 5 mg bid + bevacizumab 2 mg/kg každé 2 týdny + FOLFOX
Lék: AG-013726
AG-013726 5 mg bid každé 2 týdny
Experimentální: A
AG-013736 5 mg bid počáteční dávka + FOLFOX
Lék: AG-013736 (axitinib)
AG-013736 5 mg bid počáteční dávka

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento účastníků s objektivní odpovědí: Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Procento účastníků s hodnocením potvrzené kompletní odpovědi (CR) nebo potvrzené částečné odpovědi (PR) na základě objektivní odpovědi (OR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST). Potvrzená CR definovaná jako vymizení všech lézí a žádný výskyt nových lézí. Potvrzená PR definovaná jako >=30 procent (%) snížení v součtu nejdelších rozměrů (LD) cílových lézí, přičemž se jako reference použije základní součet LD, bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí. Potvrzené odpovědi jsou ty, které přetrvávají při opakované zobrazovací studii >=4 týdny po počáteční dokumentaci odpovědi.
Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci (AUClast) pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6 a 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od nuly do poslední naměřené koncentrace (AUClast). Farmakokinetické (PK) parametry axitinibu (AG-013736) byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUClast pro axitinib v nepřítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z dat cyklu 1 den 8 a v přítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z Data cyklu 2 Den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku axitinibu 5 mg.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6 a 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času [AUC (0 - ∞)] Pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
AUC (0 - ∞) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0 - ∞). Byl získán z AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). PK parametry axitinibu (AG-013736) byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUC (t - ∞] pro axitinib v nepřítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 8 a za přítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byla odhadnuté z dat cyklu 2 den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku axitinibu 5 mg.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
PK parametry axitinibu (AG-013736) byly kombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. Cmax pro axitinib (AG-013736) v nepřítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 8 a za přítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byla odhadnuté z dat cyklu 2 den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku axitinibu 5 mg.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Minimální pozorovaná minimální koncentrace v plazmě (Cmin) pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Zdánlivá perorální clearance (CL/F) pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Clearance (CL) léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky (F). Clearance léčiva je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve. PK parametry axitinibu (AG-013736) byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. CL/F pro axitinib (AG-013736) v nepřítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z dat cyklu 1 den 8 a za přítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z dat cyklu 2, den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) pro axitinib: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu v plazmě (t1/2) je doba, za kterou se plazmatická koncentrace sníží o polovinu. PK parametry axitinibu (AG-013736) byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. t1/2 pro axitinib v nepřítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z dat cyklu 1 den 8 a v přítomnosti bevacizumabu + FOLFOX byl odhadnut z cyklu Údaje za 2. den.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8 hodin po dávce v cyklu 1, 8. den, 2. cyklu, 1. den
Oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci (AUClast) pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od nuly do poslední naměřené koncentrace (AUClast). PK parametry oxaliplatiny, hodnocené odhadem celkové platiny v ultrafiltrátu plazmy, byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUClast pro oxaliplatinu v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z cyklu 2 Údaje dne 1. Výsledky byly normalizovány na dávku oxaliplatiny Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času [AUC (0 - ∞)] Pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
AUC (0 - ∞) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0 - ∞). Byl získán z AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). PK parametry oxaliplatiny, hodnocené odhadem celkové platiny v ultrafiltrátu plazmy, byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUC (0 - ∞) pro oxaliplatinu v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2 den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku oxaliplatiny Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
PK parametry oxaliplatiny, hodnocené odhadem celkové platiny v ultrafiltrátu plazmy, byly kombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. Cmax pro oxaliplatinu v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z cyklu 2 Údaje dne 1. Výsledky byly normalizovány na dávku oxaliplatiny Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Minimální pozorovaná plazmatická minimální koncentrace (Cmin) pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Clearance (CL) pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
CL je kvantitativní míra rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z těla. PK parametry oxaliplatiny, hodnocené odhadem celkové platiny v ultrafiltrátu plazmy, byly kombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. CL pro oxaliplatinu v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z cyklu 2 Údaje dne 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) pro oxaliplatinu: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu v plazmě (t1/2) je doba, za kterou se plazmatická koncentrace sníží o polovinu. PK parametry oxaliplatiny, hodnocené odhadem celkové platiny v ultrafiltrátu plazmy, byly kombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. t1/2 pro oxaliplatinu v nepřítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byl odhadnut z Data cyklu 2 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci (AUClast) pro 5-fluorouracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od nuly do poslední naměřené koncentrace (AUClast). PK parametry 5-FU byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUClast pro 5-FU v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku 5-FU cyklu 1 den 1.
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času [AUC (0 - ∞)] pro 5-fluorouracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
AUC (0 - ∞) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0 - ∞). Byl získán z AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). PK parametry 5-FU byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUC (0 - ∞) pro 5-FU v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z cyklu 2 den 1 údaj. Výsledky byly normalizovány na dávku 5-FU cyklu 1 den 1.
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) pro 5-fluorouracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
PK parametry 5-FU byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. Cmax pro 5-FU v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 dne 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2 den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku 5-FU cyklu 1 den 1.
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Minimální pozorovaná minimální koncentrace v plazmě (Cmin) pro 5-fluorouracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-48 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-48 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Clearance (CL) pro 5-fluoruracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
CL je kvantitativní míra rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z těla. PK parametry 5-FU byly kombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. CL pro 5-FU v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 dne 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2 den 1.
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) pro 5-fluorouracil: Fáze 1
Časové okno: Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Poločas rozpadu v plazmě (t1/2) je doba, za kterou se plazmatická koncentrace sníží o polovinu. PK parametry 5-FU byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. t1/2 pro 5-FU v nepřítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 2 den 1.
Bolus před 5 FU, 5 min (po bolusu 5 FU), 0,25, 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 22, 34-46 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci (AUClast) pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od nuly do poslední naměřené koncentrace (AUClast). AUClast pro irinotekan v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku irinotekanu Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času [AUC (0 - ∞)] Pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
AUC (0 - ∞) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0 - ∞). Byl získán z AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). AUC (0 - ∞) pro irinotekan v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku irinotekanu Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Cmax pro irinotekan v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1, den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Výsledky byly normalizovány na dávku irinotekanu Cyklus 1 Den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Minimální pozorovaná minimální koncentrace v plazmě (Cmin) pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Clearance (CL) pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
CL je kvantitativní míra rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z těla. CL pro irinotekan v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2 den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) pro irinotekan: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Poločas rozpadu v plazmě (t1/2) je doba, za kterou se plazmatická koncentrace sníží o polovinu. t1/2 pro irinotekan v nepřítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 1, den 1 a v přítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 2, den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,5, 4, 6, 8, 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 1, cyklus 2, den 1
Oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci (AUClast) pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od nuly do poslední naměřené koncentrace (AUClast). PK parametry bevacizumabu byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUClast pro bevacizumab v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Farmakokinetické parametry bevacizumabu byly normalizovány na dávku 1 mg/kg.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času [AUC (0 - ∞)] Pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
AUC (0 - ∞) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0 - ∞). Byl získán z AUC (0 - t) plus AUC (t - ∞). PK parametry bevacizumabu byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. AUC (0 - ∞) pro bevacizumab v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 dne 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2 den 1. Farmakokinetické parametry bevacizumabu byly normalizovány na dávku 1 mg/kg.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
PK parametry bevacizumabu byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. Cmax pro bevacizumab v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 dne 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1. Farmakokinetické parametry bevacizumabu byly normalizovány na dávku 1 mg/kg.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Minimální pozorovaná plazmatická minimální koncentrace (Cmin) pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Clearance (CL) pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
CL je kvantitativní míra rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z těla. PK parametry bevacizumabu byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. CL pro bevacizumab v nepřítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 1 den 1 a v přítomnosti axitinibu byla odhadnuta z dat cyklu 2, den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) pro bevacizumab: Fáze 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Poločas rozpadu v plazmě (t1/2) je doba, za kterou se plazmatická koncentrace sníží o polovinu. PK parametry bevacizumabu byly zkombinovány pro kohorty 1, 2 a 3. t1/2 pro bevacizumab v nepřítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 1 dne 1 a v přítomnosti axitinibu byl odhadnut z dat cyklu 2 den 1.
Před dávkou, 1, 2, 2,25, 2,5, 4, 6, 8, 24, 36-48 hodin po dávce v cyklu 1, 1. den, 2. cyklu, 1. den
Doba trvání odpovědi (DR): Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Čas ve dnech od první dokumentace objektivní odpovědi nádoru do objektivní progrese nádoru nebo smrti v důsledku jakékoli rakoviny. Doba trvání nádorové odpovědi byla vypočtena jako datum první dokumentace objektivní progrese nádoru nebo úmrtí v důsledku rakoviny mínus datum první CR nebo PR, které byly následně potvrzeny plus 1. DR byla vypočtena pro podskupinu účastníků s potvrzeným cílem odpověď nádoru. CR: vymizení všech lézí a žádný výskyt nových lézí. PR: >=30% snížení součtu LD cílových lézí, přičemž se jako reference použije základní součet LD, bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí. Progrese: >=20% zvýšení součtu LD cílových lézí, přičemž jako reference se bere nejmenší součet LD zaznamenaný od začátku léčby, jednoznačná progrese stávajících necílových lézí nebo objevení se nových lézí, výskyt pleurálního výpotku/ascitu, doložené cytologickým vyšetřením .
Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Přežití bez progrese (PFS): Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Čas ve dnech od data randomizace do první dokumentace objektivní progrese nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PFS bylo vypočteno jako datum první příhody mínus datum první dávky studované medikace plus 1. Progrese nádoru byla stanovena z údajů onkologického hodnocení (kde data splňují kritéria pro progresivní onemocnění [PD]), nebo z údajů o nežádoucí příhodě (AE) ( kde výsledkem byla „Smrt“). Progrese: >=20% zvýšení součtu LD cílových lézí, přičemž jako reference se bere nejmenší součet LD zaznamenaný od začátku léčby, jednoznačná progrese stávajících necílových lézí nebo objevení se nových lézí, výskyt pleurálního výpotku/ascitu, doložené cytologickým vyšetřením .
Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Doba do selhání léčby (TTF): Fáze 2
Časové okno: Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
TTF je definována jako doba od randomizace do data první dokumentace PD, symptomatického zhoršení, úmrtí z jakékoli příčiny nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucí příhody, odmítnutí nebo z jiných důvodů. Progrese: >=20% zvýšení součtu LD cílových lézí, přičemž jako reference se bere nejmenší součet LD zaznamenaný od začátku léčby, jednoznačná progrese stávajících necílových lézí nebo objevení se nových lézí, výskyt pleurálního výpotku/ascitu, doložené cytologickým vyšetřením .
Výchozí stav (fáze 2) až do progrese onemocnění, hodnoceno každých 6 týdnů až do týdne 148 (fáze 2) nebo sledování (každých 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku až do progrese nebo zahájení alternativní terapie)
Celkové přežití (OS): Fáze 2
Časové okno: Každé 3 měsíce po přerušení studijní léčby až do smrti z jakékoli příčiny nebo 1 rok po randomizaci posledního účastníka
Čas ve dnech od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny. OS bylo vypočteno jako datum úmrtí mínus datum první dávky studijní medikace plus 1. Úmrtí bylo určeno z údajů o nežádoucích příhodách (kde výsledkem byla smrt) nebo z následných kontaktních údajů (kde aktuální stav účastníka byla smrt).
Každé 3 měsíce po přerušení studijní léčby až do smrti z jakékoli příčiny nebo 1 rok po randomizaci posledního účastníka
Změna od výchozího stavu v inventáři hodnocení příznaků M.D. Andersona - Průjem (MDASI-D) Skóre závažnosti symptomů a interferencí v den 1 cyklu 2 až po den 1 Cyklus 42 a sledování: fáze 2
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 (základní hodnota), každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců (Cyklus 2 Den 1 [C2D1], Cyklus 3 Den 1 a Cyklus 4 Den 1), poté jednou měsíčně se začátkem cyklu 6 Den 1 a 28 dní po poslední dávka
PRO zahrnovaly hodnocení závažnosti symptomů a interference, které byly měřeny pomocí M.D. Anderson Symptom Assessment Inventory-Diarrhea (MDASI-D), dotazník s 20 položkami, který hodnotí závažnost 14 symptomů za posledních 24 hodin, stejně jako interference symptomů v 6 oblastech. funkce (např. chůze, práce, nálada), kdy byl symptom „v nejhorším“. Každá položka je hodnocena od 0 do 10, přičemž „0“ znamená, že příznak buď nebyl přítomen, nebo nezasahoval do jejich aktivit, a „10“ znamená, že příznak byl „tak špatný, jak si dokážete představit“ nebo „zcela zasahoval“. "s jejich životem. 2 subškály, skóre závažnosti symptomů a skóre interference symptomů byly průměrem příslušných položek a pohybovaly se od 0 do 10, vyšší skóre značilo větší závažnost nebo interferenci symptomů.
Cyklus 1 Den 1 (základní hodnota), každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců (Cyklus 2 Den 1 [C2D1], Cyklus 3 Den 1 a Cyklus 4 Den 1), poté jednou měsíčně se začátkem cyklu 6 Den 1 a 28 dní po poslední dávka

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pfizer

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. ledna 2006

Primární dokončení (Aktuální)

1. dubna 2012

Dokončení studie (Aktuální)

1. listopadu 2012

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. dubna 2007

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. dubna 2007

První zveřejněno (Odhad)

16. dubna 2007

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

6. prosince 2013

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. listopadu 2013

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2013

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • A4061020

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit