Zmírňuje indukce hemoxygenázy-1 srdeční poranění po infarktu myokardu? (HAEM)

Intervenční částí této studie je pilotní studie definující bezpečnost a dávku v jediném centru, ve které jsou pacienti přiděleni na infuzi hemarginátu po dobu 1 dne (hem-1d), infuzi hemarginátu po dobu 2 dnů nebo infuzi hemarginátu po dobu 3 dnů (hem -3d) v po sobě jdoucím pořadí. Takže tři skupiny pacientů se skládají ze tří intervenčních skupin.

Na základě farmakokinetických údajů u pacientů s porfyrií (3 mg/kg/den po dobu 4-7 dnů) výzkumníci racionalizují, že 3 fixní dávky hemearginátu budou optimální dávkou k potlačení akutní fáze po NSTEMI. Delší infuze hemarginátu se v tuto chvíli nezdá být racionální.

Zkoušející nejprve podají 10 pacientům 1 dávku hemearginátu (hem-1d, den 0) pro posouzení bezpečnosti. Pokud je zajištěna bezpečnost ve skupině hem-1d, 10 pacientů dostane dva dny infuze hemearginátu (den 0 a 1). Poté, co je tato skupina dokončena a je zajištěna bezpečnost, dostane třetí skupina (n = 10) infuzi hemarginátu ve třech po sobě jdoucích dnech po NSTEMI (den 0, 1 a 2 po přijetí).

Hemearginát je považován za bezpečný u pacientů s NSTEMI, pokud se v po sobě jdoucích skupinách nevyskytnou žádné nežádoucí účinky. Pro posouzení bezpečnosti v průběhu studie jsou monitorovány následující možné události:

• Nový vznik infarktu myokardu s elevací ST (STEMI);
• Srdeční dekompenzace;
• Setrvalá ventrikulární arytmie vyžadující defibrilaci;
• Všechny způsobují smrt;
• Pokles středního arteriálního krevního tlaku (MAP) o více než 20 mmHg (MAP je definován jako 2 x diastolický krevní tlak + 1 x systolický krevní tlak děleno 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eozinofilie (> 0,5 x 109/l) v kombinaci s horečkou a/nebo vyrážkou a/nebo třesavkou nebo anafylaktickým šokem;
• Renální insuficience (sérový kreatinin nad 300 µmol/l);
• AST nebo ALT jsou zvýšeny alespoň na trojnásobek horní hranice normálu;
• Závažné hematologické abnormality, definované jako trombocytopenie < 40 x 109/l, leukocytopenie < 2,0 x 109/l nebo hemolytická anémie;
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) zvýšený alespoň na trojnásobek horní hranice normálu;
• Závažné krvácení, definované jako vyžadující krevní transfuzi.

V případě, že se vyskytne jeden z výše uvedených účinků, výzkumníci to oznámí METC a před pokračováním ve studii se dohodnou. Pokud se po projednání s METC ukáže, že hemearginát není u pacientů s NSTEMI bezpečný, zařazení pacientů bude okamžitě ukončeno a všichni pacienti, kteří již hemarginát dostali, budou pečlivě sledováni. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

Po dokončení každé skupiny bude METC informován o postupu studie.

Bez ohledu na přidělení bude všem pacientům poskytnuta péče jako obvykle podle národních/mezinárodních doporučení 79, 80.

Pacienti s NSTEMI, přijatí do University Medical Center Groningen (UMCG), jsou požádáni o účast ve studii a podepíší informovaný souhlas. Po podepsání souhlasu se odebere krev venepunkcí pro základní údaje.

V den 0, 1, 2, 3, 7 a 180 po odběru krve NSTEMI pro další měření. Echokardiografie se provádí ke stanovení funkce levé komory, včetně ejekční frakce levé komory (LVEF), po 3 dnech, 7 dnech a 180 dnech. Pro posouzení možné antihypertenzní složky léčby hemearginátem budou 24hodinové ambulantní záznamy krevního tlaku provedeny v den 7 a 6 měsíců po NSTEMI.

Budou stanoveny následující složky hemové dráhy: volný hem, hemoglobin, feritin, oxid uhelnatý, hemoxygenáza (HO)-1, biliverdin a přímý a nepřímý bilirubin. Pro sledování bezpečnosti budou vyšetřovatelé hodnotit jaterní enzymy (ALAT, AST, γ-GT, AP, LDH), časy srážení (INR, APTT, PT), elektrolyty (Na, K, Cl, Mg) a dále pravidelnou hematologii (Hb , Ht, trombocyty) a chemie (dusík močoviny v krvi, kreatinin, CK, CK-MB, troponin T, mozkový natriuretický peptid, VEGF a erytropoetin).

Všichni účastníci budou také požádáni o krev pro posouzení polymorfismů DNA ovlivňujících aktivitu HO-1, jako jsou polymorfismy HO-1, a pro posouzení kvality endoteliálních progenitorových buněk (EPC).

Celkový počet pacientů zařazených do intervenční části této studie bude 30 pacientů. Sledování je ukončeno 6 měsíců po zařazení posledního pacienta. Vyšetřovatelé odhadují, že zařazení bude trvat přibližně 6 měsíců. Délka studia tedy činí celkem minimálně 12 měsíců. Maximální doba trvání studie bude 18 měsíců včetně analýzy výsledků.

Kromě toho budou v neintervenční části této studie dotázány dvě skupiny pacientů:

1. Vyšetřovatelé předpokládají, že v důsledku akutního koronárního syndromu je HO-1 aktivována, ale v příliš nízkých hladinách na to, aby měla klinický přínos. Aby se určil časový průběh aktivity HO-1 a jejích degradačních produktů po NSTEMI, vyšetřovatelé odeberou krev a provedou všechny stejné testy u 15 pacientů s NSTEMI, jak je popsáno výše. Není možné použít stejné testy provedené v intervenční části této studie, protože infuze hemarginátu bude interferovat s výsledky.
2. Jako zdravé kontroly pro krevní testy a pro získání přehledu o normálních hladinách aktivity HO-1 vyšetřovatelé odeberou krev a provedou stejné základní testy u 15 pacientů s netypickou anginou pectoris, u kterých nebylo možné detekovat žádné srdeční onemocnění z našeho ambulance.

Všichni tito pacienti budou požádáni, aby se zúčastnili neintervenční části této studie, obdrží samostatný informační dopis a podepíší formulář informovaného souhlasu. Pokud je dán souhlas, krev se odebírá venepunkcí.