L'induzione dell'eme ossigenasi-1 migliora il danno cardiaco dopo infarto miocardico? (HAEM)

La parte interventistica di questo studio è uno studio pilota monocentrico sulla sicurezza e sulla definizione della dose in cui i pazienti sono assegnati all'infusione di eme arginato per 1 giorno (hem-1d), all'infusione di eme arginato per 2 giorni o all'infusione di eme arginato per 3 giorni (hem -3d) in ordine consecutivo. Quindi, i tre gruppi di pazienti sono costituiti da tre gruppi di intervento.

Sulla base dei dati di farmacocinetica nei pazienti con porfiria (3 mg/kg/die per 4-7 giorni), i ricercatori razionalizzano che 3 dosi fisse di eme arginato saranno la dose ottimale per contrastare l'attacco della fase acuta dopo NSTEMI. Un'infusione più lunga di eme arginato sembra in questo momento non razionale.

Gli investigatori somministreranno prima a 10 pazienti 1 dose di eme arginato (hem-1d, giorno 0) per valutare la sicurezza. Se la sicurezza è assicurata nel gruppo hem-1d, 10 pazienti riceveranno due giorni di infusione di eme arginato (giorno 0 e 1). Dopo che questo gruppo è stato completato e la sicurezza è assicurata, il terzo gruppo (n = 10) riceverà l'infusione di eme arginato in tre giorni consecutivi dopo NSTEMI (giorno 0, 1 e 2 dopo il ricovero).

L'eme arginato è considerato sicuro nei pazienti con NSTEMI se non si verificano eventi avversi nei gruppi consecutivi. Per valutare la sicurezza durante il corso dello studio vengono monitorati i seguenti possibili eventi:

• Nuova insorgenza di infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI);
• scompenso cardiaco;
• Aritmia ventricolare sostenuta che richiede defibrillazione;
• Tutti causano la morte;
• Caduta della pressione arteriosa media (MAP) superiore a 20 mmHg (MAP è definita come 2 x pressione arteriosa diastolica + 1 x pressione sistolica divisa per 3 (MAP = 2 x Pdias + Psis / 3));
• Eosinofilia (> 0,5 x 109/l) in combinazione con febbre e/o rash e/o brividi o shock anafilattico;
• Insufficienza renale (creatinina sierica superiore a 300 µmol/l);
• AST o ALT sono elevati almeno 3 volte il limite superiore della norma;
• Gravi anomalie ematologiche, definite come trombocitopenia < 40 x 109/l, leucocitopenia < 2,0 x 109/l o anemia emolitica;
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) elevato ad almeno 3 volte il limite superiore della norma;
• Sanguinamento grave, definito come necessità di trasfusione di sangue.

Nel caso in cui si verifichi uno degli effetti sopra menzionati, gli investigatori lo riferiranno al METC e delibereranno prima di continuare lo studio. Se, dopo delibera con il METC, l'eme arginato risulta non essere sicuro nei pazienti con NSTEMI, l'inclusione dei pazienti verrà interrotta immediatamente e tutti i pazienti che hanno già ricevuto l'eme arginato saranno seguiti a fondo. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

Dopo il completamento di ciascun gruppo, il METC sarà informato sullo stato di avanzamento dello studio.

Indipendentemente dall'assegnazione, tutti i pazienti riceveranno cure come di consueto secondo le linee guida nazionali/internazionali 79, 80.

I pazienti con NSTEMI, ricoverati presso l'University Medical Center Groningen (UMCG), sono invitati a partecipare allo studio e firmeranno il consenso informato. Dopo aver firmato il consenso, il sangue viene prelevato tramite prelievo venoso per i dati di riferimento.

Il giorno 0, 1, 2, 3, 7 e 180 dopo NSTEMI viene prelevato sangue per ulteriori misurazioni. L'ecocardiografia viene eseguita per determinare la funzione ventricolare sinistra, compresa la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), dopo 3 giorni, 7 giorni e 180 giorni. Per valutare la possibile componente antipertensiva del trattamento con eme arginato, verranno effettuate registrazioni ambulatoriali della pressione arteriosa nelle 24 ore al giorno 7 e 6 mesi dopo NSTEMI.

Saranno determinati i seguenti componenti della via dell'eme: eme libero, emoglobina, ferritina, monossido di carbonio, emeossigenasi (HO)-1, biliverdina e bilirubina diretta e non diretta. Per monitorare la sicurezza, i ricercatori valuteranno gli enzimi epatici (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), i tempi di coagulazione (INR, APTT, PT), gli elettroliti (Na, K, Cl, Mg) e inoltre l'ematologia regolare (Hb , Ht, trombociti) e chimica (azoto ureico nel sangue, creatinina, CK, CK-MB, troponina T, peptide natriuretico cerebrale, VEGF ed eritropoietina).

A tutti i partecipanti verrà anche chiesto sangue per valutare i polimorfismi del DNA che influenzano l'attività HO-1, come i polimorfismi HO-1, e per la valutazione della qualità delle cellule progenitrici endoteliali (EPC).

Il numero totale di pazienti inclusi nella parte interventistica di questo studio sarà di 30 pazienti. Il follow-up è completato 6 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente. Gli investigatori stimano che l'inclusione richiederà circa 6 mesi. La durata dello studio è quindi complessivamente di almeno 12 mesi. La durata massima dello studio sarà di 18 mesi, compresa l'analisi dei risultati.

Inoltre, nella parte non interventistica di questo studio verrà chiesto a due gruppi di pazienti:

1. I ricercatori ipotizzano che a causa della sindrome coronarica acuta l'HO-1 sia attivato, ma a livelli troppo bassi per avere benefici clinici. Per determinare il decorso temporale dell'attività di HO-1 e dei suoi prodotti di degradazione dopo NSTEMI, i ricercatori preleveranno il sangue ed eseguiranno tutti gli stessi test in 15 pazienti con NSTEMI come descritto sopra. Non è possibile utilizzare gli stessi test eseguiti nella parte interventistica di questo studio, poiché l'infusione di eme arginato interferirà con i risultati.
2. Come controlli sani per gli esami del sangue e per ottenere informazioni sui livelli normali di attività HO-1, i ricercatori preleveranno il sangue ed eseguiranno gli stessi test di base in 15 pazienti con angina pectoris non tipica in cui non è stato possibile rilevare alcuna malattia cardiaca dal nostro ambulatorio.

A tutti questi pazienti verrà chiesto di partecipare alla parte di non intervento di questo studio, riceveranno una lettera informativa separata e firmeranno un modulo di consenso informato. Se viene dato il consenso, il sangue viene prelevato tramite venipuntura.