Forbedrer Heme Oxygenase-1-induksjon hjerteskade etter hjerteinfarkt? (HAEM)

Den intervensjonelle delen av denne studien er en enkeltsenter sikkerhets- og dosedefinerende pilotstudie der pasienter tildeles heme arginate infusjon i 1 dag (hem-1d), heme arginate infusjon i 2 dager, eller heme arginate infusjon i 3 dager (heme arginate infusjon). -3d) i fortløpende rekkefølge. Så de tre pasientgruppene består av tre intervensjonsgrupper.

Basert på farmakokinetiske data hos porfyripasienter (3 mg/kg/dag i 4-7 dager), rasjonaliserer etterforskerne at 3 faste doser hemarginat vil være den optimale dosen for å motvirke angrep på den akutte fasen etter NSTEMI. Lengre infusjon av hemarginat virker for øyeblikket ikke rasjonelt.

Etterforskerne vil først administrere 1 dose heme arginat til 10 pasienter (hem-1d, dag 0) for å vurdere sikkerheten. Hvis sikkerheten er sikret i hem-1d-gruppen, vil 10 pasienter få to dager med heme arginat-infusjon (dag 0 og 1). Etter at denne gruppen er fullført og sikkerheten er sikret, vil den tredje gruppen (n = 10) få heme arginat infusjon i tre påfølgende dager etter NSTEMI (dag 0, 1 og 2 etter innleggelse).

Heme arginat anses som trygt hos NSTEMI-pasienter dersom ingen bivirkninger forekommer i de påfølgende gruppene. For å vurdere sikkerheten i løpet av studien overvåkes følgende mulige hendelser:

• Ny debut av hjerteinfarkt med ST-elevasjon (STEMI);
• Hjertedekompensasjon;
• Vedvarende ventrikkelarytmi som krever defibrillering;
• Alle forårsaker døden;
• Fall av gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MAP) på mer enn 20 mmHg (MAP er definert som 2 x diastolisk blodtrykk + 1 x systolisk blodtrykk delt på 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eosinofili (> 0,5 x 109/l) i kombinasjon med feber og/eller utslett og/eller skjelving eller anafylaktisk sjokk;
• Nyreinsuffisiens (serumkreatinin over 300 µmol/l);
• ASAT eller ALAT er forhøyet til minst 3 ganger øvre normalgrense;
• Alvorlige hematologiske abnormiteter, definert som trombocytopeni < 40 x 109/l, leukocytopeni < 2,0 x 109/l, eller hemolytisk anemi;
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) forhøyet til minst 3 ganger øvre normalgrense;
• Alvorlig blødning, definert som å kreve blodoverføring.

I tilfelle en av de ovennevnte effektene oppstår, vil etterforskerne rapportere dette til METC og vurdere før de fortsetter studien. Hvis heme arginat etter overveielse med METC viser seg å ikke være trygt hos NSTEMI-pasienter, vil inkluderingen av pasienter avsluttes umiddelbart og alle pasienter som allerede har fått heme arginat vil bli fulgt grundig. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

Etter fullføring av hver gruppe vil METC bli informert om fremdriften til studien.

Uavhengig av tildeling vil alle pasienter få behandling som vanlig i henhold til nasjonale/internasjonale retningslinjer 79, 80.

Pasienter med NSTEMI, innlagt ved University Medical Center Groningen (UMCG), blir bedt om å delta i studien og vil signere informert samtykke. Etter signering av samtykke, blir blod tappet via venepunktur for baseline-data.

På dag 0, 1, 2, 3, 7 og 180 etter at NSTEMI blir tatt blod for ytterligere målinger. Ekkokardiografi utføres for å bestemme venstre ventrikkelfunksjon, inkludert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), etter 3 dager, 7 dager og 180 dager. For å vurdere den mulige antihypertensive komponenten av heme arginat-behandling, vil 24 timers ambulerende blodtrykksmålinger bli utført på dag 7 og 6 måneder etter NSTEMI.

Følgende komponenter i hem-veien vil bli bestemt: fritt hem, hemoglobin, ferritin, karbonmonoksid, hem oksygenase (HO)-1, biliverdin og direkte og ikke-direkte bilirubin. For å overvåke sikkerheten vil etterforskerne evaluere leverenzymer (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), koagulasjonstider (INR, APTT, PT), elektrolytter (Na, K, Cl, Mg) og dessuten vanlig hematologi (Hb) , Ht, trombocytter) og kjemi (Blodurea Nitrogen, Kreatinin, CK, CK-MB, Troponin T, Brain Natriuretic Peptide, VEGF og Erytropoietin).

Alle deltakere vil også bli bedt om blod for å vurdere DNA-polymorfismer som påvirker HO-1-aktivitet, slik som HO-1-polymorfismer, og for vurdering av kvaliteten på endotel-progenitorceller (EPC).

Totalt antall inkluderte pasienter i intervensjonsdelen av denne studien vil være 30 pasienter. Oppfølging er fullført 6 måneder etter inkludering av siste pasient. Etterforskerne anslår at inkludering vil ta omtrent 6 måneder. Studievarigheten kommer derfor til totalt minst 12 måneder. Maksimal varighet av studien vil være 18 måneder, inkludert analyse av resultatene.

I tillegg vil to grupper pasienter bli spurt i den ikke-intervensjonelle delen av denne studien:

1. Etterforskerne antar at på grunn av det akutte koronarsyndromet er HO-1 aktivert, men på for lave nivåer til å ha klinisk nytte. For å bestemme tidsforløpet for HO-1-aktivitet og dets nedbrytningsprodukter etter NSTEMI, vil etterforskerne ta blod og utføre alle de samme analysene hos 15 pasienter med NSTEMI som beskrevet ovenfor. Det er ikke mulig å bruke de samme analysene utført i den intervensjonelle delen av denne studien, for heme arginatinfusjon vil forstyrre resultatene.
2. Som sunne kontroller for blodprøvene og for å få innsikt i normale nivåer av HO-1-aktivitet, vil etterforskerne ta blod og gjøre de samme baseline-analysene hos 15 pasienter med ikke-typisk angina pectoris hvor ingen hjertesykdom kunne påvises fra vår poliklinikk.

Alle disse pasientene vil bli bedt om å delta i ikke-intervensjonsdelen av denne studien, motta et eget informasjonsbrev og vil signere et informert samtykkeskjema. Dersom samtykke er gitt, tas blod via venepunktur.