A indução de heme oxigenase-1 melhora a lesão cardíaca após infarto do miocárdio? (HAEM)

A parte interventiva deste estudo é um estudo piloto de definição de dose e segurança de centro único no qual os pacientes são alocados para infusão de arginato heme por 1 dia (hem-1d), infusão de arginato heme por 2 dias ou infusão de arginato heme durante 3 dias (hem -3d) em ordem consecutiva. Assim, os três grupos de pacientes consistem em três grupos de intervenção.

Com base nos dados farmacocinéticos em pacientes com porfiria (3 mg/kg/dia por 4-7 dias), os investigadores racionalizam que 3 doses fixas de arginato heme serão a dose ideal para combater a fase aguda após NSTEMI. Uma infusão mais longa de heme arginato parece não ser racional neste momento.

Os investigadores administrarão primeiro em 10 pacientes 1 dose de arginato heme (hem-1d, dia 0) para avaliar a segurança. Se a segurança for garantida no grupo hem-1d, 10 pacientes receberão dois dias de infusão de heme arginato (dia 0 e 1). Depois que esse grupo for concluído e a segurança for garantida, o terceiro grupo (n = 10) receberá infusão de heme arginato em três dias consecutivos após NSTEMI (dia 0, 1 e 2 após a admissão).

O arginato heme é considerado seguro em pacientes com NSTEMI se nenhum evento adverso ocorrer nos grupos consecutivos. Para avaliar a segurança durante o estudo, os seguintes eventos possíveis são monitorados:

• Novo início de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI);
• Descompensação cardíaca;
• Arritmia ventricular sustentada requerendo desfibrilação;
• Todos causam a morte;
• Queda da pressão arterial média (PAM) superior a 20 mmHg (PAM é definida como 2 x pressão arterial diastólica + 1 x pressão arterial sistólica dividida por 3 (PAM = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eosinofilia (> 0,5 x 109/l) em combinação com febre e/ou erupção cutânea e/ou tremores ou choque anafilático;
• Insuficiência renal (creatinina sérica acima de 300 µmol/l);
• ASAT ou ALAT estão elevados em pelo menos 3 vezes o limite superior do normal;
• Anormalidades hematológicas graves, definidas como trombocitopenia < 40 x 109/l, leucocitopenia < 2,0 x 109/l ou anemia hemolítica;
• tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) elevado para pelo menos 3 vezes o limite superior do normal;
• Sangramento grave, definido como a necessidade de transfusão de sangue.

No caso de ocorrer um dos efeitos mencionados acima, os investigadores irão relatar isso ao METC e deliberar antes de continuar o estudo. Se, após deliberação com o METC, o arginato heme não for seguro em pacientes com NSTEMI, a inclusão de pacientes será encerrada imediatamente e todos os pacientes que já receberam arginato heme serão acompanhados minuciosamente. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

Após a conclusão de cada grupo, o METC será informado sobre o andamento do estudo.

Independentemente da alocação, todos os pacientes receberão os cuidados habituais de acordo com as diretrizes nacionais/internacionais 79, 80.

Os pacientes com NSTEMI, internados no University Medical Center Groningen (UMCG), são convidados a participar do estudo e assinarão o consentimento informado. Depois de assinar o consentimento, o sangue é coletado por punção venosa para dados de linha de base.

Nos dias 0, 1, 2, 3, 7 e 180 após NSTEMI, o sangue é coletado para medições adicionais. A ecocardiografia é realizada para determinar a função ventricular esquerda, incluindo a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), após 3 dias, 7 dias e 180 dias. Para avaliar o possível componente anti-hipertensivo do tratamento com arginato de heme, serão realizados registros de pressão arterial ambulatorial de 24 horas no dia 7 e 6 meses após NSTEMI.

Serão determinados os seguintes componentes da via do heme: heme livre, hemoglobina, ferritina, monóxido de carbono, heme oxigenase (HO)-1, biliverdina e bilirrubina direta e não direta. Para monitorar a segurança, os pesquisadores avaliarão as enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), tempos de coagulação (INR, APTT, PT), eletrólitos (Na, K, Cl, Mg) e, além disso, hematologia regular (Hb , Ht, trombócitos) e química (nitrogênio ureico no sangue, creatinina, CK, CK-MB, troponina T, peptídeo natriurético cerebral, VEGF e eritropoetina).

Todos os participantes também serão solicitados a fornecer sangue para avaliar polimorfismos de DNA que afetam a atividade HO-1, como polimorfismos HO-1, e para avaliação da qualidade das células progenitoras endoteliais (EPCs).

O número total de pacientes incluídos na parte intervencionista deste estudo será de 30 pacientes. O acompanhamento é concluído 6 meses após a inclusão do último paciente. Os investigadores estimam que a inclusão levará aproximadamente 6 meses. A duração do estudo, portanto, chega a um total de pelo menos 12 meses. A duração máxima do estudo será de 18 meses, incluindo a análise dos resultados.

Além disso, dois grupos de pacientes serão questionados na parte não intervencional deste estudo:

1. Os pesquisadores levantam a hipótese de que, devido à síndrome coronariana aguda, o HO-1 é ativado, mas em níveis muito baixos para ter benefício clínico. Para determinar o curso de tempo para a atividade HO-1 e seus produtos de degradação após NSTEMI, os investigadores irão coletar sangue e realizar todos os mesmos ensaios em 15 pacientes com NSTEMI conforme descrito acima. Não é possível usar os mesmos ensaios executados na parte intervencionista deste estudo, pois a infusão de heme arginato irá interferir nos resultados.
2. Como controles saudáveis ​​para os exames de sangue e para obter informações sobre os níveis normais de atividade de HO-1, os investigadores coletarão sangue e farão os mesmos ensaios basais em 15 pacientes com angina pectoris atípica, nos quais nenhuma doença cardíaca pôde ser detectada em nosso ambulatório.

Todos esses pacientes serão convidados a participar da parte de não intervenção deste estudo, receberão uma carta de informações separada e assinarão um formulário de consentimento informado. Se o consentimento for dado, o sangue é coletado por punção venosa.