Verbessert die Häm-Oxygenase-1-Induktion die Herzverletzung nach einem Myokardinfarkt? (HAEM)

Der interventionelle Teil dieser Studie ist eine sicherheits- und dosisdefinierende Einzelzentrums-Pilotstudie, in der die Patienten einer Häm-Arginat-Infusion für 1 Tag (hem-1d), einer Häm-Arginat-Infusion für 2 Tage oder einer Häm-Arginat-Infusion für 3 Tage (hem -3d) in fortlaufender Reihenfolge. Die drei Patientengruppen bestehen also aus drei Interventionsgruppen.

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei Porphyrie-Patienten (3 mg/kg/Tag für 4-7 Tage) argumentieren die Forscher, dass 3 fixe Dosen Häm-Arginat die optimale Dosis sind, um der akuten Phase nach NSTEMI entgegenzuwirken. Eine längere Infusion von Häm-Arginat erscheint derzeit nicht sinnvoll.

Die Prüfärzte werden zunächst 10 Patienten 1 Dosis Häm-Arginat (hem-1d, Tag 0) verabreichen, um die Sicherheit zu beurteilen. Wenn die Sicherheit in der Häm-1d-Gruppe gewährleistet ist, erhalten 10 Patienten zwei Tage Häm-Arginat-Infusion (Tag 0 und 1). Nachdem diese Gruppe abgeschlossen ist und die Sicherheit gewährleistet ist, erhält die dritte Gruppe (n = 10) eine Häm-Arginat-Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen nach NSTEMI (Tag 0, 1 und 2 nach der Aufnahme).

Häm-Arginat gilt bei NSTEMI-Patienten als sicher, wenn in den aufeinanderfolgenden Gruppen keine unerwünschten Ereignisse auftreten. Um die Sicherheit im Verlauf der Studie zu beurteilen, werden die folgenden möglichen Ereignisse überwacht:

• Neu aufgetretener Myokardinfarkt mit ST-Hebung (STEMI);
• Herzdekompensation;
• Anhaltende ventrikuläre Arrhythmie, die eine Defibrillation erfordert;
• Alle verursachen den Tod;
• Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) von mehr als 20 mmHg (MAP ist definiert als 2 x diastolischer Blutdruck + 1 x systolischer Blutdruck dividiert durch 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eosinophilie (> 0,5 x 109/l) in Kombination mit Fieber und/oder Hautausschlag und/oder Schüttelfrost oder anaphylaktischem Schock;
• Niereninsuffizienz (Serumkreatinin über 300 µmol/l);
• ASAT oder ALAT sind auf mindestens das 3-fache der oberen Normgrenze erhöht;
• Schwere hämatologische Anomalien, definiert als Thrombozytopenie < 40 x 109/l, Leukozytopenie < 2,0 x 109/l oder hämolytische Anämie;
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) auf mindestens das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts erhöht;
• Schwere Blutungen, definiert als Bluttransfusionsbedarf.

Falls einer der oben genannten Effekte auftritt, werden die Prüfärzte dies dem METC melden und beraten, bevor sie die Studie fortsetzen. Wenn sich nach Beratung mit dem METC herausstellt, dass Häm-Arginat bei NSTEMI-Patienten nicht sicher ist, wird der Einschluss von Patienten sofort beendet und alle Patienten, die bereits Häm-Arginat erhalten haben, werden gründlich nachbeobachtet. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

Nach Abschluss jeder Gruppe wird das METC über den Fortgang der Studie informiert.

Unabhängig von der Zuordnung werden alle Patienten wie gewohnt gemäß den nationalen/internationalen Leitlinien 79, 80 versorgt.

Patienten mit NSTEMI, die in das Universitätsklinikum Groningen (UMCG) aufgenommen wurden, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen und werden ihre Einverständniserklärung unterschreiben. Nach Unterzeichnung der Zustimmung wird Blut über Venenpunktion für Basisdaten entnommen.

Am Tag 0, 1, 2, 3, 7 und 180 nach NSTEMI wird Blut für zusätzliche Messungen entnommen. Eine Echokardiographie wird durchgeführt, um die linksventrikuläre Funktion, einschließlich der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), nach 3 Tagen, 7 Tagen und 180 Tagen zu bestimmen. Um die mögliche antihypertensive Komponente der Häm-Arginat-Behandlung zu beurteilen, werden am Tag 7 und 6 Monate nach NSTEMI ambulante 24-Stunden-Blutdruckaufzeichnungen durchgeführt.

Folgende Komponenten des Hämwegs werden bestimmt: freies Häm, Hämoglobin, Ferritin, Kohlenmonoxid, Hämoxygenase (HO)-1, Biliverdin und direktes und nicht direktes Bilirubin. Zur Überwachung der Sicherheit werden die Prüfärzte Leberenzyme (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), Gerinnungszeiten (INR, APTT, PT), Elektrolyte (Na, K, Cl, Mg) und darüber hinaus regelmäßige Hämatologie (Hb , Ht, Thrombozyten) und Chemie (Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, CK, CK-MB, Troponin T, Brain Natriuretic Peptide, VEGF und Erythropoietin).

Alle Teilnehmer werden auch um Blut gebeten, um DNA-Polymorphismen zu beurteilen, die die HO-1-Aktivität beeinflussen, wie z. B. HO-1-Polymorphismen, und um die Qualität der endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) zu beurteilen.

Die Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten in den interventionellen Teil dieser Studie beträgt 30 Patienten. Das Follow-up ist 6 Monate nach Einschluss des letzten Patienten abgeschlossen. Die Ermittler schätzen, dass die Aufnahme ungefähr 6 Monate dauern wird. Die Studiendauer beträgt somit insgesamt mindestens 12 Monate. Die maximale Dauer der Studie beträgt 18 Monate, einschließlich Analyse der Ergebnisse.

Zusätzlich werden im nicht-interventionellen Teil dieser Studie zwei Patientengruppen befragt:

1. Die Forscher nehmen an, dass HO-1 aufgrund des akuten Koronarsyndroms aktiviert wird, aber auf zu niedrigen Niveaus, um einen klinischen Nutzen zu haben. Um den zeitlichen Verlauf der HO-1-Aktivität und seiner Abbauprodukte nach NSTEMI zu bestimmen, werden die Forscher bei 15 Patienten mit NSTEMI wie oben beschrieben Blut entnehmen und dieselben Assays durchführen. Es ist nicht möglich, dieselben Assays zu verwenden, die im interventionellen Teil dieser Studie durchgeführt wurden, da die Häm-Arginat-Infusion die Ergebnisse beeinträchtigen wird.
2. Als gesunde Kontrollpersonen für die Blutuntersuchungen und um einen Einblick in normale Niveaus der HO-1-Aktivität zu erhalten, werden die Forscher bei 15 Patienten mit untypischer Angina pectoris, bei denen keine Herzerkrankung festgestellt werden konnte, Blut entnehmen und die gleichen Ausgangsuntersuchungen durchführen ambulante Klinik.

Alle diese Patienten werden gebeten, am nicht-interventionellen Teil dieser Studie teilzunehmen, erhalten ein separates Informationsschreiben und unterschreiben eine Einverständniserklärung. Bei Einwilligung wird Blut per Venenpunktion entnommen.