Forbedrer Heme Oxygenase-1-induktion hjerteskade efter myokardieinfarkt? (HAEM)

Den interventionelle del af denne undersøgelse er et enkelt-center sikkerheds- og dosisdefinerende pilotstudie, hvor patienter allokeres til hæm arginat infusion i 1 dag (hem-1d), hæm arginat infusion i 2 dage eller hæm arginat infusion i 3 dage (heme arginate infusion) -3d) i fortløbende rækkefølge. Så de tre patientgrupper består af tre interventionsgrupper.

Baseret på de farmakokinetiske data hos porfyripatienter (3 mg/kg/dag i 4-7 dage) rationaliserer efterforskerne, at 3 faste doser hæmarginat vil være den optimale dosis til at modvirke angreb på den akutte fase efter NSTEMI. Længere infusion af hæmarginat forekommer i øjeblikket ikke rationel.

Efterforskerne vil først indgive 1 dosis hæmarginat til 10 patienter (hem-1d, dag 0) for at vurdere sikkerheden. Hvis sikkerheden er sikret i hem-1d-gruppen, vil 10 patienter modtage to dages hæmarginat-infusion (dag 0 og 1). Efter at denne gruppe er afsluttet, og sikkerheden er sikret, vil den tredje gruppe (n = 10) modtage hæmarginat-infusion i tre på hinanden følgende dage efter NSTEMI (dag 0, 1 og 2 efter indlæggelse).

Heme arginat anses for sikkert hos NSTEMI-patienter, hvis der ikke forekommer bivirkninger i de på hinanden følgende grupper. For at vurdere sikkerheden i løbet af undersøgelsen overvåges følgende mulige hændelser:

• Ny indtræden af ​​myokardieinfarkt med ST-elevation (STEMI);
• Hjertedekompensation;
• Vedvarende ventrikulær arytmi, der kræver defibrillering;
• Alle forårsager døden;
• Fald i middelarterielt blodtryk (MAP) på mere end 20 mmHg (MAP er defineret som 2 x diastolisk blodtryk + 1 x systolisk blodtryk divideret med 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eosinofili (> 0,5 x 109/l) i kombination med feber og/eller udslæt og/eller kulderystelser eller anafylaktisk shock;
• Nyreinsufficiens (serumkreatinin over 300 µmol/l);
• ASAT eller ALAT er forhøjet til mindst 3 gange den øvre grænse for normal;
• Alvorlige hæmatologiske abnormiteter, defineret som trombocytopeni < 40 x 109/l, leukocytopeni < 2,0 x 109/l eller hæmolytisk anæmi;
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) forhøjet til mindst 3 gange den øvre normalgrænse;
• Alvorlig blødning, defineret som krævende blodtransfusion.

I tilfælde af at en af ​​de ovennævnte virkninger opstår, vil efterforskerne rapportere dette til METC og overveje, før de fortsætter undersøgelsen. Hvis hæmarginat efter drøftelse med METC viser sig ikke at være sikkert hos NSTEMI-patienter, vil inklusion af patienter blive afsluttet med det samme, og alle patienter, der allerede har fået hæmarginat, vil blive fulgt grundigt. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

Efter afslutning af hver gruppe vil METC'en blive informeret om undersøgelsens fremskridt.

Uanset tildeling vil alle patienter modtage pleje som normalt i henhold til nationale/internationale retningslinjer 79, 80.

Patienter med NSTEMI, indlagt på University Medical Center Groningen (UMCG), bliver bedt om at deltage i undersøgelsen og vil underskrive informeret samtykke. Efter underskrivelse af samtykke udtages blod via venepunktur for baseline-data.

På dag 0, 1, 2, 3, 7 og 180 efter NSTEMI udtages blod til yderligere målinger. Ekkokardiografi udføres for at bestemme venstre ventrikelfunktion, inklusive venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), efter 3 dage, 7 dage og 180 dage. For at vurdere den mulige antihypertensive komponent af hæm arginat-behandling, vil 24 timers ambulante blodtryksmålinger blive udført på dag 7 og 6 måneder efter NSTEMI.

Følgende komponenter i hæm-vejen vil blive bestemt: fri hæm, hæmoglobin, ferritin, carbonmonoxid, hæm-oxygenase (HO)-1, biliverdin og direkte og ikke-direkte bilirubin. For at overvåge sikkerheden vil efterforskerne evaluere leverenzymer (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), koagulationstider (INR, APTT, PT), elektrolytter (Na, K, Cl, Mg) og desuden almindelig hæmatologi (Hb) , Ht, trombocytter) og kemi (Blod Urea Nitrogen, Kreatinin, CK, CK-MB, Troponin T, Brain Natriuretic Peptide, VEGF og Erythropoietin).

Alle deltagere vil også blive bedt om blod for at vurdere DNA-polymorfier, der påvirker HO-1-aktivitet, såsom HO-1-polymorfismer, og til vurdering af kvaliteten af ​​endotel-stamceller (EPC'er).

Det samlede antal inkluderede patienter i den interventionelle del af denne undersøgelse vil være 30 patienter. Opfølgning afsluttes 6 måneder efter inklusion af sidste patient. Efterforskerne anslår, at inklusion vil tage cirka 6 måneder. Studievarigheden bliver derfor i alt mindst 12 måneder. Den maksimale varighed af undersøgelsen vil være 18 måneder, inklusive analyse af resultaterne.

Derudover vil to grupper af patienter blive spurgt i den ikke-interventionelle del af denne undersøgelse:

1. Efterforskerne antager, at på grund af det akutte koronarsyndrom er HO-1 aktiveret, men på for lave niveauer til at have klinisk fordel. For at bestemme tidsforløbet for HO-1-aktivitet og dets nedbrydningsprodukter efter NSTEMI, vil efterforskerne tage blod og udføre alle de samme analyser i 15 patienter med NSTEMI som beskrevet ovenfor. Det er ikke muligt at bruge de samme assays udført i den interventionelle del af denne undersøgelse, for hæmarginat-infusion vil interferere med resultaterne.
2. Som sunde kontroller til blodprøverne og for at få indsigt i normale niveauer af HO-1-aktivitet, vil efterforskerne tage blod og udføre de samme baseline-assays hos 15 patienter med ikke-typisk angina pectoris, hos hvem der ikke kunne påvises nogen hjertesygdom fra vores ambulatorium.

Alle disse patienter vil blive bedt om at deltage i ikke-interventionsdelen af ​​denne undersøgelse, modtage et separat informationsbrev og vil underskrive en informeret samtykkeerklæring. Hvis der gives samtykke, udtages blod via venepunktur.