¿La inducción de hemooxigenasa-1 mejora la lesión cardíaca después de un infarto de miocardio? (HAEM)

La parte de intervención de este estudio es un estudio piloto de definición de dosis y seguridad de un solo centro en el que los pacientes se asignan a una infusión de arginato de hemo durante 1 día (hem-1d), infusión de arginato de hemo durante 2 días o infusión de arginato de hemo durante 3 días (hem-1d). -3d) en orden consecutivo. Entonces, los tres grupos de pacientes constan de tres grupos de intervención.

Basándose en los datos farmacocinéticos en pacientes con porfiria (3 mg/kg/día durante 4 a 7 días), los investigadores racionalizan que 3 dosis fijas de arginato de hemo serán la dosis óptima para contrarrestar la fase aguda después del NSTEMI. La infusión más prolongada de arginato de hemo parece en este momento no racional.

Los investigadores administrarán primero en 10 pacientes 1 dosis de arginato de hemo (hem-1d, día 0) para evaluar la seguridad. Si se garantiza la seguridad en el grupo hem-1d, 10 pacientes recibirán dos días de infusión de arginato de hemo (día 0 y 1). Una vez que se complete este grupo y se garantice la seguridad, el tercer grupo (n = 10) recibirá una infusión de arginato de hemo en tres días consecutivos después del NSTEMI (día 0, 1 y 2 después de la admisión).

El arginato de hemo se considera seguro en pacientes con NSTEMI si no ocurren eventos adversos en los grupos consecutivos. Para evaluar la seguridad durante el curso del estudio, se monitorean los siguientes eventos posibles:

• Infarto de miocardio de nueva aparición con elevación del segmento ST (IAMCEST);
• Descompensación cardíaca;
• Arritmia ventricular sostenida que requiere desfibrilación;
• Toda causa de muerte;
• Caída de la presión arterial media (MAP) de más de 20 mmHg (MAP se define como 2 x presión arterial diastólica + 1 x presión arterial sistólica dividido por 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eosinofilia (> 0,5 x 109/l) en combinación con fiebre y/o erupción cutánea y/o escalofríos o shock anafiláctico;
• Insuficiencia renal (creatinina sérica superior a 300 µmol/l);
• ASAT o ALAT se elevan al menos 3 veces el límite superior normal;
• Anomalías hematológicas graves, definidas como trombocitopenia < 40 x 109/l, leucocitopenia < 2,0 x 109/l o anemia hemolítica;
• tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) elevado al menos 3 veces el límite superior normal;
• Sangrado severo, definido como que requiere transfusión de sangre.

En caso de que ocurra uno de los efectos mencionados anteriormente, los investigadores informarán al METC y deliberarán antes de continuar con el estudio. Si, después de deliberar con el METC, el arginato de hemo resulta no ser seguro en pacientes con NSTEMI, la inclusión de pacientes finalizará de inmediato y se realizará un seguimiento exhaustivo de todos los pacientes que ya recibieron arginato de hemo. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

Después de completar cada grupo, se informará al METC sobre el progreso del estudio.

Independientemente de la asignación, todos los pacientes recibirán la atención habitual de acuerdo con las directrices nacionales/internacionales 79, 80.

A los pacientes con NSTEMI, ingresados ​​en el Centro Médico Universitario de Groningen (UMCG), se les pide que participen en el estudio y firmarán un consentimiento informado. Después de firmar el consentimiento, se extrae sangre mediante venopunción para obtener datos de referencia.

En los días 0, 1, 2, 3, 7 y 180 después del NSTEMI, se extrae sangre para mediciones adicionales. Se realiza una ecocardiografía para determinar la función del ventrículo izquierdo, incluida la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), después de 3 días, 7 días y 180 días. Para evaluar el posible componente antihipertensivo del tratamiento con hemoarginato, se realizarán registros ambulatorios de presión arterial de 24 horas el día 7 y 6 meses después del NSTEMI.

Se determinarán los siguientes componentes de la ruta del hemo: hemo libre, hemoglobina, ferritina, monóxido de carbono, hemooxigenasa (HO)-1, biliverdina y bilirrubina directa y no directa. Para monitorear la seguridad, los investigadores evaluarán las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), los tiempos de coagulación (INR, APTT, PT), los electrolitos (Na, K, Cl, Mg) y, además, la hematología regular (Hb , Ht, trombocitos) y química (Nitrógeno Urea en Sangre, Creatinina, CK, CK-MB, Troponina T, Péptido Natriurético Cerebral, VEGF y Eritropoyetina).

A todos los participantes también se les pedirá sangre para evaluar los polimorfismos de ADN que afectan la actividad de HO-1, como los polimorfismos de HO-1, y para evaluar la calidad de las células progenitoras endoteliales (EPC).

El número total de pacientes incluidos en la parte intervencionista de este estudio será de 30 pacientes. El seguimiento se completa 6 meses después de la inclusión del último paciente. Los investigadores estiman que la inclusión tomará aproximadamente 6 meses. Por lo tanto, la duración del estudio llega a un total de al menos 12 meses. La duración máxima del estudio será de 18 meses, incluido el análisis de los resultados.

Además, se preguntará a dos grupos de pacientes en la parte no intervencionista de este estudio:

1. Los investigadores plantean la hipótesis de que, debido al síndrome coronario agudo, la HO-1 se activa, pero a niveles demasiado bajos para tener un beneficio clínico. Para determinar el transcurso del tiempo para la actividad de HO-1 y sus productos de degradación después de NSTEMI, los investigadores extraerán sangre y realizarán los mismos ensayos en 15 pacientes con NSTEMI como se describe anteriormente. No es posible utilizar los mismos ensayos ejecutados en la parte intervencionista de este estudio, ya que la infusión de arginato de hemo interferirá con los resultados.
2. Como controles sanos para los análisis de sangre y para obtener información sobre los niveles normales de actividad de HO-1, los investigadores extraerán sangre y realizarán los mismos análisis de referencia en 15 pacientes con angina de pecho atípica en quienes no se pudo detectar ninguna enfermedad cardíaca a partir de nuestro estudio. clínica de consulta externa.

A todos estos pacientes se les pedirá que participen en la parte de no intervención de este estudio, recibirán una carta de información por separado y firmarán un formulario de consentimiento informado. Si se da el consentimiento, se extrae sangre mediante venopunción.