Czy indukcja oksygenazy hemowej-1 łagodzi uszkodzenie serca po zawale mięśnia sercowego? (HAEM)

Interwencyjna część tego badania to jednoośrodkowe badanie pilotażowe dotyczące bezpieczeństwa i określania dawki, w którym pacjenci są przydzielani do infuzji arginianu hemu przez 1 dzień (hem-1d), infuzji arginianu hemu przez 2 dni lub infuzji arginianu hemu przez 3 dni (hem-1d). -3d) w kolejności. Tak więc trzy grupy pacjentów składają się z trzech grup interwencyjnych.

Na podstawie danych farmakokinetycznych u pacjentów z porfirią (3 mg/kg/dobę przez 4-7 dni) badacze racjonalizują, że 3 stałe dawki arginianu hemu będą optymalną dawką do przeciwdziałania ostrej fazie po NSTEMI. Dłuższy wlew arginianu hemu wydaje się w tym momencie nieracjonalny.

Badacze najpierw podają 10 pacjentom 1 dawkę arginianu hemu (hem-1d, dzień 0), aby ocenić bezpieczeństwo. Jeśli zapewnione jest bezpieczeństwo w grupie hem-1d, 10 pacjentów otrzyma dwa dni wlewu arginianu hemu (dzień 0 i 1). Po skompletowaniu tej grupy i zapewnieniu bezpieczeństwa, trzecia grupa (n = 10) otrzyma wlew arginianu hemu przez trzy kolejne dni po NSTEMI (dzień 0, 1 i 2 po przyjęciu).

Arginian hemu jest uważany za bezpieczny u pacjentów z NSTEMI, jeśli w kolejnych grupach nie wystąpią żadne zdarzenia niepożądane. W celu oceny bezpieczeństwa w trakcie badania monitorowane są następujące możliwe zdarzenia:

• Nowy początek zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI);
• Dekompensacja serca;
• Utrzymująca się arytmia komorowa wymagająca defibrylacji;
• Wszystkie powodują śmierć;
• Spadek średniego ciśnienia tętniczego krwi (MAP) o więcej niż 20 mmHg (MAP definiuje się jako 2 x rozkurczowe ciśnienie krwi + 1 x skurczowe ciśnienie krwi podzielone przez 3 (MAP = 2 x Pdias + Psys / 3));
• Eozynofilia (> 0,5 x 109/l) w połączeniu z gorączką i (lub) wysypką i (lub) dreszczami lub wstrząsem anafilaktycznym;
• niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 300 µmol/l);
• AspAT lub Alat są podwyższone do co najmniej 3-krotności górnej granicy normy;
• Ciężkie nieprawidłowości hematologiczne, zdefiniowane jako małopłytkowość < 40 x 109/l, leukocytopenia < 2,0 x 109/l lub niedokrwistość hemolityczna;
• Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) zwiększony do co najmniej 3-krotności górnej granicy normy;
• Ciężkie krwawienie, definiowane jako wymagające transfuzji krwi.

W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych skutków badacze zgłoszą to METC i rozważą przed kontynuowaniem badania. Jeśli po naradzie z METC okaże się, że arginian hemu nie jest bezpieczny u pacjentów z NSTEMI, włączenie pacjentów zostanie natychmiast przerwane, a wszyscy pacjenci, którzy już otrzymywali arginian hemu, będą dokładnie obserwowani. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

Po zakończeniu każdej grupy METC zostanie poinformowany o postępach w badaniu.

Niezależnie od przydziału, wszyscy pacjenci otrzymają opiekę jak zwykle, zgodnie z krajowymi/międzynarodowymi wytycznymi 79, 80.

Pacjenci z NSTEMI, przyjmowani do University Medical Center Groningen (UMCG), proszeni są o udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody. Po podpisaniu zgody pobiera się krew przez nakłucie żyły w celu uzyskania danych wyjściowych.

W dniach 0, 1, 2, 3, 7 i 180 po NSTEMI pobierana jest krew do dodatkowych pomiarów. Echokardiografia jest wykonywana w celu określenia funkcji lewej komory, w tym frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), po 3 dniach, 7 dniach i 180 dniach. Aby ocenić możliwy przeciwnadciśnieniowy składnik leczenia arginianem hemu, 24-godzinne ambulatoryjne zapisy ciśnienia krwi zostaną przeprowadzone w dniu 7 i 6 miesięcy po NSTEMI.

Oznaczone zostaną następujące składniki szlaku hemu: wolny hem, hemoglobina, ferrytyna, tlenek węgla, oksygenaza hemowa (HO)-1, biliwerdyna oraz bilirubina bezpośrednia i niebezpośrednia. Aby monitorować bezpieczeństwo, badacze będą oceniać enzymy wątrobowe (ALAT, ASAT, γ-GT, AP, LDH), czasy krzepnięcia (INR, APTT, PT), elektrolity (Na, K, Cl, Mg), a ponadto regularne badania hematologiczne (Hb , Ht, trombocyty) i chemii (azot mocznikowy we krwi, kreatynina, CK, CK-MB, troponina T, mózgowy peptyd natriuretyczny, VEGF i erytropoetyna).

Wszyscy uczestnicy zostaną również poproszeni o pobranie krwi w celu oceny polimorfizmów DNA wpływających na aktywność HO-1, takich jak polimorfizm HO-1, oraz o ocenę jakości komórek progenitorowych śródbłonka (EPC).

Łączna liczba pacjentów włączonych do części interwencyjnej tego badania wyniesie 30 pacjentów. Obserwacja kończy się po 6 miesiącach od włączenia ostatniego pacjenta. Badacze szacują, że włączenie zajmie około 6 miesięcy. Czas trwania badania wynosi zatem w sumie co najmniej 12 miesięcy. Maksymalny czas trwania badania, łącznie z analizą wyników, wyniesie 18 miesięcy.

Ponadto w nieinterwencyjnej części tego badania zostaną poproszone dwie grupy pacjentów:

1. Badacze stawiają hipotezę, że z powodu ostrego zespołu wieńcowego HO-1 jest aktywowany, ale na zbyt niskim poziomie, aby przynieść korzyści kliniczne. Aby określić przebieg czasowy aktywności HO-1 i produktów jej degradacji po NSTEMI, badacze pobiorą krew i wykonają te same testy u 15 pacjentów z NSTEMI, jak opisano powyżej. Nie jest możliwe wykorzystanie tych samych testów wykonanych w interwencyjnej części tego badania, ponieważ infuzja arginianu hemu będzie zakłócać wyniki.
2. Jako zdrowi kontrole do badań krwi i uzyskania wglądu w normalne poziomy aktywności HO-1, badacze pobiorą krew i wykonają te same podstawowe testy u 15 pacjentów z nietypową dusznicą bolesną, u których nie można było wykryć choroby serca z naszego Przychodnia.

Wszyscy ci pacjenci zostaną poproszeni o udział w nieinterwencyjnej części tego badania, otrzymają osobne pismo informacyjne i podpiszą formularz świadomej zgody. Jeśli wyrażono zgodę, krew pobiera się przez nakłucie żyły.