Kombinovaný N-acetylcystein a bikarbonát v PCI ke snížení nežádoucích vedlejších účinků kontrastu (CONTRAST)

CÍLE

Primární cíl Zkoumat, zda kombinovaná léčba perorálními vysokými dávkami N-acetylcysteinu NAC) a intravenózním (IV) hydrogenuhličitanem sodným může dále snížit výskyt kontrastem indukované nefropatie (CIN) u pacientů s výchozím renálním poškozením podstupujících elektivní perkutánní koronární intervenci (PCI).

Sekundární cíl

• Porovnat účinnost v prevenci CIN v rameni terapie NAC nebo bikarbonátu sodného.
• Maximální změna hladiny kreatininu v séru během 30 dnů
• Rozdíl v pobytu v nemocnici mezi skupinami
• Potřeba hemodialýzy do 30 dnů
• 30denní úmrtnost
• Maximální změna GFR do 30 dnů
• Maximální hladina kreatininu během 48 hodin a 30 dnů

NÁVRH ZKOUŠKY Design studie: Randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie účinnosti Populace pokusu: 630 Délka náboru: 18 měsíců

Zkušební stránky:

• Národní univerzitní nemocnice (Singapur)
• Sarawak General Hospital (Malajsie)
• Institut Jantung Negara (Malajsie)
• První nemocnice Nanjing (Čína)
• Guangdong Provincial Cardiovascular Institute (Čína) K účasti v této studii budou osloveni všichni pacienti s výchozí clearance kreatininu mezi 15 až 60 ml/min, kteří podstoupí srdeční katetrizaci buď elektivně nebo po akutních koronárních syndromech. Po podepsání písemného informovaného souhlasu bude pacient podroben screeningu na kritéria způsobilosti. Pouze způsobilí pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze tří skupin v poměru 1:1:1.
• NAC: Infuze chloridu sodného a perorální NAC
• SOB: Infuze hydrogenuhličitanu sodného
• COM: Infuze hydrogenuhličitanu sodného a perorální NAC

Kritéria pro zařazení

• Věk > 21 let
• Glomerulární filtrační rychlost (GFR) 15-60 ml/min vypočtená podle vzorce MDRD
• Naplánováno absolvování volitelné PCI
• Schopnost přijímat 12 hodin předběžné hydratace
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• GFR nižší než 15 ml/min nebo pacienti s diagnózou konečného selhání ledvin
• Zvýšení hladiny kreatininu v séru o > 0,5 mg/dl nebo 44 umol/l za předchozích 24 hodin
• Preexistující dialýza
• Plicní edém nebo středně těžké až těžké městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Pacient není schopen vydržet zátěž tekutinami a hemodynamický kompromis
• Nekontrolovaná hypertenze (neléčený systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.)
• Nouzová srdeční katetrizace (tj. pacient s infarktem myokardu s elevací ST segmentu podstupující primární angioplastiku)
• Nedávné vystavení radiografickému kontrastu (do dvou dnů od studie).
• Alergický na radiokontrast
• Podávání roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo NAC do 48 hodin před PCI.
• Pacient nemůže dát souhlas
• Klinicky citlivý stav vyžadující kontinuální tekutinovou terapii, např. těžká sepse
• Použití NSAID, aminoglykocidů, cyklosporinu, cysplatiny během 48 hodin před PCI a po celou dobu trvání studie LÉČEBNÝ PLÁN

Léčebné skupiny

Po randomizaci bude pacient dostávat jednu z následujících léčeb:

N-acetylcysteinová skupina (NAC)

• Intravenózní infuze 154 mEq/l chloridu sodného (0,9% normální fyziologický roztok) rychlostí 1 ml/kg/hod od 12 hodin před do 6 hodin po srdeční katetrizaci
• Orální NAC 1200 mg se rozpustí ve 250 ml vody 2x denně den před až den po zákroku (celkem 6 dávek)

Skupina hydrogenuhličitanu sodného (SOB)

• Intravenózní infuze 154 meq/l hydrogenuhličitanu sodného v 5% dextróze ve vodě rychlostí 3 ml/kg/h po dobu 1 hodiny bezprostředně před injekcí radiokontrastu. U pacientů vážících více než 110 kg bude počáteční bolus a kapání tekutiny omezeno na dávky podávané pacientovi o hmotnosti 110 kg.
• Intravenózní infuze 154 meq/l hydrogenuhličitanu sodného v 5% dextróze ve vodě rychlostí 1 ml/kg/h během expozice kontrastu a po dobu 6 hodin po zákroku

Kombinovaná skupina (COM: NAC a SOB)

• Intravenózní infuze 154 meq/l hydrogenuhličitanu sodného rychlostí 3 ml/kg/h po dobu 1 hodiny před srdeční katetrizací a 1 ml/kg/h do 6 hodin po výkonu
• Orální NAC 1200 mg se rozpustí ve 250 ml vody 2x denně den před až den po zákroku (celkem 6 dávek). Všichni pacienti budou pravidelně sledováni na plicní kongesci a zhoršení hemodynamiky každou hodinu po PCI po dobu 6 hodin a poté každé 4 hodiny po dobu 24 hodin.

Zkušební účast

Způsobilý subjekt bude zapsán do studie po dobu 30 dnů. Hodnocení bude provedeno v den 1, 2 a 3 (48 hodin po PCI) a na konci studijní návštěvy v den 30.

Použitý kontrast by měl být neiontový typ s nízkou osmolalitou (jako je iohexol, iopamidol, ioversol, iopromid).

Pokud se hladina sérového kreatininu 3. dne zvýší na >25 % nad výchozí hladinu (tj. vývoj CIN), pacient bude pokračovat ve sledování až po dobu jednoho týdne podle uvážení zkoušejícího, dokud se hladina sérového kreatininu nezlepší nebo CIN nevymizí.

Úprava léčby

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako je srdeční selhání nebo plicní kongesce, budou všechny terapie přerušeny, ačkoli se očekává, že výskyt těchto příhod bude nízký.

SOUČASNÁ LÉČBA Použití nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), aminoglykocidů, cyklosporinu, cysplatiny nebude povoleno během 48 hodin před PCI a po celou dobu trvání studie. Metformin by měl být vysazen 48 hodin před a 48 hodin po PCI. ACE inhibitory mohou být nadále podávány podle uvážení odpovědného lékaře. Souběžná medikace nebo léčba přijatá během studie musí být hlášena na poskytnutém formuláři kazuistiky souběžné medikace.

Koncové body studie a statistická analýza

Primárním výsledným měřítkem je rozvoj CIN, definovaný jako zvýšení sérového kreatininu o 25 % nebo více během 48 hodin po PCI (parametr účinnosti). Pokontrastní kreatinin bude hodnocen ráno ve dnech 1 a 2. Nejvyšší sérový kreatinin ve dnech 1 nebo 2 po kontrastu bude použit pro výpočet změny sérového kreatininu.

Velikost pokusu Na základě našich vlastních a jiných předchozích údajů1,2,4 jsme předpokládali vývoj CIN 15 % v NAC, 15 % v SOB a 5 % v COM. K detekci statisticky významného rozdílu s mocninou 90 % a velikostí dvoustranného testu 5 % mezi COM a buď SOB nebo NAC by byl vyžadován vzorek o velikosti skupiny 210 pacientů; celkem 630 pacientů

Závěrečná analýza Analýza bude prováděna podle záměru léčby. U parametru účinnosti bude provedeno srovnání mezi COM a průměrem SOB a NAC (primární analýza). Mezi COM a každým z SOB a NAC lze také provést párová srovnání. Testy na významnost budou provedeny pomocí testu chí-kvadrát pro primární cílový bod. Relativní rizika a jejich 95% intervaly spolehlivosti budou prezentovány pro primární analýzu a, i když nebudou schopny prokázat ekvivalenci, mezi SOB a NAC. Další analýza bude provedena pomocí logistické regrese pro přizpůsobení potenciálním rizikovým faktorům. Pro binární výsledky bezpečnosti (potřeba hemodialýzy do 30 dnů a 30denní mortalita) a nežádoucí příhody se použije chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test. Pro průběžné bezpečnostní výsledky (maximální změna hladiny sérového kreatininu do 30 dnů, délka hospitalizace, maximální změna glomerulární filtrace do 30 dnů a maximální hladina kreatininu během 48 hodin a 30 dnů) budou použity T-testy nebo rank testy s Wilcoxonem. . Dvoustranná hladina významnosti p<0,05 bude použita pro všechny koncové body při konečné analýze.