N-acetilcisteina e bicarbonato combinati nel PCI per ridurre gli effetti collaterali avversi del contrasto (CONTRAST)

OBIETTIVI

Obiettivo primario Valutare se la terapia combinata di N-acetilcisteina orale ad alte dosi NAC) e bicarbonato di sodio per via endovenosa (IV) possa ridurre ulteriormente l'incidenza di nefropatia indotta da contrasto (CIN) in pazienti con compromissione renale al basale sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) elettivo.

Obiettivo secondario

• Confrontare l'efficacia nella prevenzione della CIN nel braccio di terapia NAC o bicarbonato di sodio.
• Variazione massima del livello di creatinina sierica entro 30 giorni
• Differenza nella degenza ospedaliera tra i gruppi
• Necessità di emodialisi entro 30 giorni
• Mortalità a 30 giorni
• Variazione massima del GFR entro 30 giorni
• Livello massimo di creatinina entro 48 ore e 30 giorni

DISEGNO DI STUDIO Disegno di studio: randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, studio di efficacia Popolazione dello studio: 630 Durata del reclutamento: 18 mesi

Siti di prova:

• Ospedale universitario nazionale (Singapore)
• Sarawak General Hospital (Malesia)
• Istituto Jantung Negara (Malesia)
• Primo ospedale di Nanchino (Cina)
• Istituto cardiovascolare provinciale del Guangdong (Cina) Tutti i pazienti con clearance della creatinina al basale compresa tra 15 e 60 ml/min sottoposti a cateterismo cardiaco elettivamente o in seguito a sindromi coronariche acute saranno contattati per partecipare a questo studio. Dopo la firma del consenso informato scritto, il paziente verrà sottoposto a screening per i criteri di ammissibilità. Solo i pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi in rapporto 1:1:1.
• NAC: infusione di cloruro di sodio e NAC orale
• SOB: infuso di bicarbonato di sodio
• COM: Infusione di bicarbonato di sodio e NAC orale

Criterio di inclusione

• Età > 21 anni
• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) 15-60 ml/min calcolata con la formula MDRD
• Programmato per sottoporsi a PCI elettivo
• In grado di ricevere 12 ore di pre-idratazione
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• GFR inferiore a 15 ml/min o pazienti con diagnosi di insufficienza renale allo stadio terminale
• Aumento dei livelli di creatinina sierica > 0,5 mg/dl o 44umol/l nelle 24 ore precedenti
• Dialisi preesistente
• Edema polmonare o insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Paziente incapace di sopportare il carico di fluidi e la compromissione emodinamica
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica non trattata > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.)
• Cateterismo cardiaco di emergenza (es. paziente con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST sottoposto ad angioplastica primaria)
• Esposizione recente al contrasto radiografico (entro due giorni dallo studio).
• Allergico al radiocontrasto
• Somministrazione di soluzione di bicarbonato di sodio o NAC entro 48 ore prima del PCI.
• Paziente impossibilitato a dare il consenso
• Condizione clinicamente vulnerabile che richiede una fluidoterapia continua, ad es. sepsi grave
• Uso di FANS, aminoglicocidi, ciclosporina, cisplatino nelle 48 ore precedenti al PCI e per tutta la durata dello studio PROGRAMMA DI TRATTAMENTO

Gruppi di trattamento

Dopo la randomizzazione, il paziente riceverà uno dei seguenti trattamenti:

Gruppo N-acetilcisteina (NAC)

• Infusione endovenosa 154 mEq/L di cloruro di sodio (soluzione fisiologica allo 0,9%) a una velocità di 1 mL/kg/ora da 12 ore prima fino a 6 ore dopo il cateterismo cardiaco
• Orale NAC 1200mg sciogliere in 250ml di acqua due volte al giorno dal giorno prima al giorno dopo la procedura (totale 6 dosi)

Gruppo del bicarbonato di sodio (SOB)

• Infusione endovenosa 154meq/L di bicarbonato di sodio in destrosio al 5% in acqua a una velocità di 3 ml/kg/ora per 1 ora immediatamente prima dell'iniezione del mezzo di contrasto. Per i pazienti di peso superiore a 110 kg, il bolo fluido iniziale e la fleboclisi saranno limitati alle dosi somministrate a un paziente di peso pari a 110 kg.
• Infusione endovenosa 154meq/L di bicarbonato di sodio in destrosio al 5% in acqua a una velocità di 1 mL/kg/ora durante l'esposizione al mezzo di contrasto e per 6 ore dopo la procedura

Gruppo di combinazione (COM: NAC e SOB)

• Infusione endovenosa di 154 meq/l di bicarbonato di sodio a una velocità di 3 ml/kg/ora per 1 ora prima del cateterismo cardiaco e 1 ml/kg/ora fino a 6 ore dopo la procedura
• Orale NAC 1200 mg sciogliere in 250 ml di acqua due volte al giorno dal giorno prima al giorno dopo la procedura (totale 6 dosi). Tutti i pazienti saranno monitorati regolarmente per congestione polmonare e compromissione emodinamica ogni ora dopo PCI per 6 ore e successivamente ogni 4 ore per 24 ore.

Partecipazione alla prova

Il soggetto idoneo sarà arruolato nello studio per 30 giorni. Le valutazioni verranno effettuate il giorno 1, 2 e 3 (48 ore dopo PCI) e una visita di fine studio al giorno 30.

Il mezzo di contrasto utilizzato deve essere di tipo non ionico a bassa osmolalità (come iohexol, iopamidol, ioversol, iopromide).

Se il livello di creatinina sierica del giorno 3 è aumentato a> 25% sopra il livello basale (cioè sviluppo di CIN), il paziente continuerà a essere monitorato fino a una settimana a discrezione dello sperimentatore fino a quando il livello di creatinina sierica non è migliorato o la CIN si è risolta.

Modifica del trattamento

Tutte le terapie verranno interrotte in caso di sviluppo di effetti avversi come insufficienza cardiaca o congestione polmonare, sebbene si preveda che questi siano a basso tasso di occorrenza di eventi.

FARMACI CONCOMITANTI L'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aminoglicocidi, ciclosporina, cisplatino non sarà consentito entro 48 ore prima del PCI e per tutta la durata dello studio. La metformina deve essere sospesa 48 ore prima e 48 ore dopo il PCI. Gli ACE-inibitori possono essere continuati a discrezione del medico responsabile. I farmaci o i trattamenti concomitanti ricevuti durante lo studio devono essere segnalati sul modulo di segnalazione del caso di farmaci concomitanti fornito.

Punti finali dello studio e analisi statistica

L'outcome primario è lo sviluppo di CIN, definito come un aumento della creatinina sierica del 25% o più entro 48 ore dopo PCI (il parametro di efficacia). La creatinina post-contrasto verrà valutata la mattina dei giorni 1 e 2. La creatinina sierica più alta nei giorni 1 o 2 post-contrasto verrà utilizzata per calcolare la variazione della creatinina sierica.

Dimensioni della prova Sulla base dei nostri dati e di altri dati precedenti1,2,4, abbiamo ipotizzato uno sviluppo di CIN del 15% in NAC, del 15% in SOB e del 5% in COM. Sarebbe necessaria una dimensione del campione di gruppo di 210 pazienti per rilevare una differenza statisticamente significativa con una potenza del 90% e una dimensione del test a due code del 5% tra COM e SOB o NAC; per un totale di 630 pazienti

Analisi finale L'analisi avverrà per intenzione al trattamento. Per il parametro di efficacia, verrà effettuato un confronto tra COM e la media di SOB e NAC (l'analisi primaria). È inoltre possibile effettuare confronti a coppie tra COM e ciascuno di SOB e NAC. I test di significatività saranno condotti utilizzando il test del chi quadrato per l'endpoint primario. I rischi relativi ei loro intervalli di confidenza al 95% saranno presentati per l'analisi primaria e, sebbene non alimentati per dimostrare l'equivalenza, tra SOB e NAC. Ulteriori analisi saranno condotte utilizzando la regressione logistica per adeguarsi ai potenziali fattori di rischio. Per gli esiti binari di sicurezza (necessità di emodialisi entro 30 giorni e mortalità a 30 giorni) e gli eventi avversi, verrà utilizzato il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher. Verranno utilizzati i test T o i test dei ranghi firmati da Wilcoxon per esiti di sicurezza continui (variazione massima del livello di creatinina sierica entro 30 giorni, durata della degenza ospedaliera, variazione massima della velocità di filtrazione glomerulare entro 30 giorni e livello di creatinina di picco entro 48 ore e 30 giorni) . Un livello di significatività a due code di p<0,05 verrà utilizzato per tutti gli endpoint nell'analisi finale.