Комбинация N-ацетилцистеина и бикарбоната при ЧКВ для уменьшения побочных эффектов контрастных веществ (CONTRAST)

ЦЕЛИ

Основная цель Исследовать, может ли комбинированная терапия высокими дозами перорального N-ацетилцистеина (NAC) и внутривенного (в/в) бикарбоната натрия дополнительно снизить частоту контраст-индуцированной нефропатии (CIN) у пациентов с исходной почечной недостаточностью, подвергающихся плановому чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

Второстепенная цель

• Сравнить эффективность профилактики CIN в группе терапии NAC или бикарбонатом натрия.
• Максимальное изменение уровня креатинина в сыворотке в течение 30 дней
• Разница в пребывании в стационаре между группами
• Необходимость гемодиализа в течение 30 дней
• 30-дневная смертность
• Максимальное изменение СКФ в течение 30 дней
• Пиковый уровень креатинина в течение 48 часов и 30 дней

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования: Рандомизированное, открытое, активно контролируемое, многоцентровое исследование эффективности Население исследования: 630 Продолжительность набора: 18 месяцев

Пробные сайты:

• Больница Национального университета (Сингапур)
• Саравакская больница общего профиля (Малайзия)
• Институт Джантунг Негара (Малайзия)
• Первая больница Нанкина (Китай)
• Кардиоваскулярный институт провинции Гуандун (Китай) Все пациенты с исходным клиренсом креатинина от 15 до 60 мл/мин, которым проводится катетеризация сердца либо в плановом порядке, либо после острого коронарного синдрома, будут приглашены для участия в этом исследовании. После подписания письменного информированного согласия пациент будет проверен на соответствие критериям. Только подходящие пациенты будут случайным образом распределены в одну из трех групп в соотношении 1:1:1.
• NAC: инфузия хлорида натрия и пероральный NAC
• SOB: Инфузия бикарбоната натрия
• COM: инфузия бикарбоната натрия и пероральный NAC

Критерии включения

• Возраст > 21 года
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 15–60 мл/мин, рассчитанная по формуле MDRD
• Планируется пройти плановое ЧКВ
• Способен получить 12 часов предварительной гидратации
• Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• СКФ менее 15 мл/мин или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности
• Повышение уровня креатинина в сыворотке > 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л за предыдущие 24 часа
• Ранее существовавший диализ
• Отек легких или застойная сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (NYHA III–IV)
• Пациент не может выдерживать нагрузку жидкостью и нарушением гемодинамики
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление без лечения > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Экстренная катетеризация сердца (т. пациент с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесший первичную ангиопластику)
• Недавнее воздействие рентгеноконтрастного вещества (в течение двух дней после исследования).
• Аллергия на радиоконтраст
• Введение раствора бикарбоната натрия или NAC в течение 48 часов до ЧКВ.
• Пациент не может дать согласие
• Клинически уязвимое состояние, требующее непрерывной инфузионной терапии, например. тяжелый сепсис
• Использование НПВП, аминогликоцида, циклоспорина, цисплатина в течение 48 часов до ЧКВ и в течение всего периода исследования СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ

Группы лечения

После рандомизации пациент получит один из следующих методов лечения:

Группа N-ацетилцистеина (NAC)

• Внутривенная инфузия 154 мЭкв/л хлорида натрия (0,9% физиологический раствор) со скоростью 1 мл/кг/ч в период от 12 часов до и до 6 часов после катетеризации сердца
• Пероральный NAC 1200 мг растворяют в 250 мл воды два раза в день за день до процедуры и на следующий день после процедуры (всего 6 доз)

Группа бикарбоната натрия (SOB)

• Внутривенная инфузия 154 мэкв/л бикарбоната натрия в 5% растворе декстрозы в воде со скоростью 3 мл/кг/час в течение 1 часа непосредственно перед введением рентгеноконтрастного вещества. Для пациентов с массой тела более 110 кг первоначальный болюс жидкости и капельница будут ограничены теми дозами, которые вводятся пациенту с массой тела 110 кг.
• Внутривенная инфузия 154 мэкв/л бикарбоната натрия в 5% растворе декстрозы в воде со скоростью 1 мл/кг/час во время контрастного воздействия и в течение 6 часов после процедуры

Комбинированная группа (COM: NAC и SOB)

• Внутривенная инфузия 154 мэкв/л бикарбоната натрия со скоростью 3 мл/кг/час за 1 час до катетеризации сердца и 1 мл/кг/час в течение 6 часов после процедуры
• Пероральный NAC 1200 мг растворяют в 250 мл воды два раза в день за день до и на следующий день после процедуры (всего 6 доз). Всех пациентов будут регулярно контролировать на наличие застоя в легких и нарушений гемодинамики каждый час после ЧКВ в течение 6 часов и каждые 4 часа после этого в течение 24 часов.

Пробное участие

Подходящий субъект будет включен в исследование на 30 дней. Оценки будут проводиться в дни 1, 2 и 3 (через 48 часов после ЧКВ), а в конце учебного визита — на 30 день.

Используемый контраст должен быть неионогенного типа с низкой осмоляльностью (например, йогексол, йопамидол, йоверсол, йопромид).

Если уровень креатинина в сыворотке на 3-й день повышается более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем (т. е. развивается CIN), пациент будет продолжать наблюдаться до недели по усмотрению исследователя до тех пор, пока уровень креатинина в сыворотке не улучшится или не разрешится CIN.

Модификация лечения

Все виды терапии будут прекращены в случае развития побочных эффектов, таких как сердечная недостаточность или застой в легких, хотя ожидается, что частота возникновения таких явлений будет низкой.

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВА Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), аминогликоцидов, циклоспорина, цисплатина не допускается в течение 48 часов до ЧКВ и на протяжении всего исследования. Метформин следует отменить за 48 часов до и 48 часов после ЧКВ. Ингибиторы АПФ могут быть продолжены по усмотрению лечащего врача. Сопутствующие лекарства или методы лечения, полученные во время исследования, должны быть указаны в предоставленной форме отчета о сопутствующих лекарствах.

Конечные точки исследования и статистический анализ

Первичным критерием исхода является развитие CIN, определяемое как повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 25% и более в течение 48 часов после ЧКВ (параметр эффективности). Постконтрастный креатинин будет оцениваться утром в дни 1 и 2. Самый высокий уровень креатинина в сыворотке крови в дни 1 или 2 после введения контраста будет использоваться для расчета изменения креатинина в сыворотке.

Размер испытания Основываясь на наших собственных и других предыдущих данных1,2,4, мы предположили, что развитие CIN составляет 15 % в NAC, 15 % в SOB и 5 % в COM. Размер групповой выборки из 210 пациентов потребуется для выявления статистически значимой разницы с мощностью 90% и размером двустороннего теста 5% между COM и либо SOB, либо NAC; всего 630 пациентов

Окончательный анализ Анализ будет проводиться по назначению лечения. Для параметра эффективности будет проведено сравнение между COM и средним значением SOB и NAC (первичный анализ). Парные сравнения также могут быть сделаны между COM и каждым из SOB и NAC. Тесты на значимость будут проводиться с использованием критерия хи-квадрат для основной конечной точки. Относительные риски и их 95% доверительные интервалы будут представлены для первичного анализа и, хотя и не могут продемонстрировать эквивалентность, между SOB и NAC. Дальнейший анализ будет проводиться с использованием логистической регрессии для корректировки потенциальных факторов риска. Для бинарных исходов безопасности (необходимость гемодиализа в течение 30 дней и 30-дневная смертность) и нежелательных явлений будет использоваться критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера. Т-тесты или ранговые тесты Уилкоксона будут использоваться для непрерывных результатов безопасности (максимальное изменение уровня креатинина в сыворотке в течение 30 дней, продолжительность пребывания в больнице, максимальное изменение СКФ в течение 30 дней и пиковый уровень креатинина в течение 48 часов и 30 дней). . Двусторонний уровень значимости p<0,05 будет использоваться для всех конечных точек при окончательном анализе.