N-acetilcisteína e bicarbonato combinados em ICP para reduzir os efeitos colaterais adversos do contraste (CONTRAST)

OBJETIVOS

Objetivo primário Investigar se a terapia combinada de alta dose oral de N-acetilcisteína NAC) e bicarbonato de sódio intravenoso (IV) pode reduzir ainda mais a incidência de nefropatia induzida por contraste (NIC) em pacientes com insuficiência renal basal submetidos a intervenção coronária percutânea eletiva (ICP).

Objetivo Secundário

• Comparar a eficácia na prevenção de NIC no braço de terapia com NAC ou bicarbonato de sódio.
• Mudança máxima no nível de creatinina sérica em 30 dias
• Diferença na permanência hospitalar entre os grupos
• Necessidade de hemodiálise em 30 dias
• mortalidade em 30 dias
• Mudança máxima na TFG em 30 dias
• Nível máximo de creatinina em 48 horas e 30 dias

DESENHO DO ENSAIO Desenho do ensaio: Randomizado, aberto, controlado por ativo, multicêntrico, estudo de eficácia População do ensaio: 630 Duração do recrutamento: 18 meses

Locais de teste:

• Hospital Universitário Nacional (Cingapura)
• Sarawak General Hospital (Malásia)
• Instituto Jantung Negara (Malásia)
• Primeiro Hospital de Nanjing (China)
• Guangdong Provincial Cardiovascular Institute (China) Todos os pacientes com depuração de creatinina basal entre 15 a 60 mL/min submetidos a cateterismo cardíaco eletivamente ou após síndromes coronarianas agudas serão abordados para participar deste estudo. Após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, o paciente será submetido a triagem para critérios de elegibilidade. Apenas os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente para um dos três grupos na proporção de 1:1:1.
• NAC: Infusão de cloreto de sódio e NAC oral
• SOB: Infusão de bicarbonato de sódio
• COM: Infusão de bicarbonato de sódio e NAC oral

Critério de inclusão

• Idade > 21 anos
• Taxa de filtração glomerular (TFG) 15-60ml/min calculada pela fórmula MDRD
• Programado para passar por ICP eletiva
• Capaz de receber 12 horas de pré-hidratação
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• TFG inferior a 15ml/min ou pacientes com diagnóstico de insuficiência renal terminal
• Aumento dos níveis séricos de creatinina > 0,5mg/dl ou 44umol/l nas últimas 24 horas
• diálise preexistente
• Edema pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Paciente incapaz de suportar a carga de fluidos e comprometimento hemodinâmico
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica não tratada > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg.)
• Cateterismo cardíaco de emergência (i.e. paciente apresentando infarto do miocárdio com elevação do segmento ST submetido a angioplastia primária)
• Exposição recente a contraste radiográfico (dentro de dois dias após o estudo).
• Alérgico a radiocontraste
• Administração de solução de bicarbonato de sódio ou NAC até 48 horas antes da ICP.
• Paciente incapaz de dar consentimento
• Condição clinicamente vulnerável que requer fluidoterapia contínua, por ex. sepse grave
• Uso de AINE, aminoglicocida, ciclosporina, cisplatina dentro de 48 horas antes da ICP e durante toda a duração do estudo CRONOGRAMA DE TRATAMENTO

Grupos de tratamento

Após a randomização, o paciente receberá um dos seguintes tratamentos:

Grupo N-acetilcisteína (NAC)

• Infusão intravenosa de 154mEq/L de cloreto de sódio (0,9% soro fisiológico) a uma taxa de 1mL/kg/hora de 12 horas antes até 6 horas após o cateterismo cardíaco
• Oral NAC 1200mg dissolver em 250ml de água duas vezes ao dia no dia anterior ao dia seguinte ao procedimento (total de 6 doses)

Grupo Bicarbonato de Sódio (SOB)

• Infusão intravenosa de bicarbonato de sódio de 154 meq/L em dextrose a 5% em água a uma taxa de 3 mL/kg/hora por 1 hora imediatamente antes da injeção de radiocontraste. Para pacientes com peso superior a 110 kg, o bolus de fluido inicial e o gotejamento serão limitados às doses administradas a um paciente com peso de 110 kg.
• Infusão intravenosa de bicarbonato de sódio 154meq/L em dextrose a 5% em água a uma taxa de 1 mL/kg/hora durante a exposição ao contraste e por 6 horas após o procedimento

Grupo de combinação (COM: NAC e SOB)

• Infusão intravenosa de bicarbonato de sódio 154 meq/l na taxa de 3ml/kg/hora por 1 hora antes do cateterismo cardíaco e 1ml/kg/hora até 6 horas após o procedimento
• Oral NAC 1200mg dissolver em 250ml de água duas vezes ao dia do dia anterior ao dia seguinte ao procedimento (total de 6 doses). Todos os pacientes serão monitorados regularmente quanto à congestão pulmonar e comprometimento hemodinâmico a cada hora após ICP por 6 horas e a cada 4 horas por 24 horas.

Participação no teste

O sujeito elegível será inscrito no estudo por 30 dias. As avaliações serão feitas nos dias 1,2 e 3 (48 horas após a ICP) e uma visita de fim de estudo no dia 30.

O contraste utilizado deve ser do tipo não iônico de baixa osmolaridade (como iohexol, iopamidol, ioversol, iopromide).

Se o nível de creatinina sérica do Dia 3 aumentar para >25% acima do nível basal (ou seja, desenvolvimento de NIC), o paciente continuará a ser monitorado por até uma semana, a critério do investigador, até que o nível de creatinina sérica melhore ou NIC seja resolvido.

Modificação do tratamento

Todas as terapias serão descontinuadas caso surjam efeitos adversos, como insuficiência cardíaca ou congestão pulmonar, embora se preveja que estes tenham uma baixa taxa de ocorrência de eventos.

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE O uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINE), aminoglicocida, ciclosporina, cisplatina não será permitido dentro de 48 horas antes da ICP e durante toda a duração do estudo. A metformina deve ser suspensa 48 horas antes e 48 horas após a ICP. Os inibidores da ECA podem ser continuados a critério do médico responsável. Os medicamentos ou tratamentos concomitantes recebidos durante o estudo devem ser relatados no formulário de relato de caso de medicação concomitante fornecido.

Pontos Finais do Estudo e Análise Estatística

O desfecho primário é o desenvolvimento de NIC, definido como um aumento na creatinina sérica de 25% ou mais dentro de 48 horas após a ICP (o parâmetro de eficácia). A creatinina pós-contraste será avaliada nas manhãs dos dias 1 e 2. A creatinina sérica mais alta nos dias 1 ou 2 pós-contraste será usada para calcular a alteração na creatinina sérica.

Tamanho do ensaio Com base em nossos próprios dados e outros anteriores1,2,4, assumimos o desenvolvimento de CIN de 15% em NAC, 15% em SOB e 5% em COM. Seria necessário um tamanho de amostra de grupo de 210 pacientes para detectar uma diferença estatisticamente significativa com um poder de 90% e um tamanho de teste bicaudal de 5% entre COM e SOB ou NAC; dando um total de 630 pacientes

Análise Final A análise será por intenção de tratar. Para o parâmetro de eficácia, será feita uma comparação entre COM e a média de SOB e NAC (a análise primária). Comparações de pares também podem ser feitas entre COM e cada um de SOB e NAC. Os testes de significância serão conduzidos usando o teste qui-quadrado para o desfecho primário. Os riscos relativos e seus intervalos de confiança de 95% serão apresentados para a análise primária e, embora não tenham poder para demonstrar equivalência, entre SOB e NAC. Uma análise mais aprofundada será realizada usando regressão logística para ajustar para potenciais fatores de risco. Para desfechos binários de segurança (necessidade de hemodiálise em 30 dias e mortalidade em 30 dias) e eventos adversos, será utilizado o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Testes t ou testes de classificação sinalizados por Wilcoxon serão usados ​​para resultados de segurança contínuos (mudança máxima no nível de creatinina sérica em 30 dias, duração da internação, mudança máxima na TFG em 30 dias e nível de pico de creatinina em 48 horas e 30 dias) . Um nível de significância bicaudal de p<0,05 será usado para todos os parâmetros na análise final.