POŁĄCZONA N-acetylocysteina i wodorowęglan w PCI w celu zmniejszenia niekorzystnych skutków ubocznych kontrastu (CONTRAST)

CELE

Główny cel: Zbadanie, czy terapia skojarzona doustnej N-acetylocysteiny NAC w dużych dawkach i dożylnego (IV) wodorowęglanu sodu może dodatkowo zmniejszyć częstość występowania nefropatii wywołanej kontrastem (CIN) u pacjentów z wyjściową niewydolnością nerek poddawanych planowej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Cel drugorzędny

• Porównanie skuteczności w zapobieganiu CIN w ramieniu terapii NAC lub wodorowęglanem sodu.
• Maksymalna zmiana poziomu kreatyniny w surowicy w ciągu 30 dni
• Różnica w czasie pobytu w szpitalu między grupami
• Konieczność hemodializy w ciągu 30 dni
• 30-dniowa śmiertelność
• Maksymalna zmiana GFR w ciągu 30 dni
• Maksymalny poziom kreatyniny w ciągu 48 godzin i 30 dni

PROJEKT PRÓBY Projekt badania: Randomizowane, otwarte, z aktywną kontrolą, wieloośrodkowe badanie skuteczności Populacja badania: 630 Czas trwania rekrutacji: 18 miesięcy

Witryny próbne:

• Narodowy Szpital Uniwersytecki (Singapur)
• Szpital Ogólny Sarawak (Malezja)
• Instytut Jantung Negara (Malezja)
• Pierwszy szpital w Nanjing (Chiny)
• Guangdong Provincial Cardiovascular Institute (Chiny) Wszyscy pacjenci z wyjściowym klirensem kreatyniny od 15 do 60 ml/min, którzy zostaną poddani cewnikowaniu serca w trybie planowym lub w następstwie ostrych zespołów wieńcowych, zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu. Po podpisaniu pisemnej świadomej zgody pacjent zostanie poddany badaniu przesiewowemu pod kątem criteira kwalifikowalności. Tylko kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup w stosunku 1:1:1.
• NAC: Wlew chlorku sodu i doustny NAC
• SOB: Napar z wodorowęglanu sodu
• COM: Infuzja wodorowęglanu sodu i doustny NAC

Kryteria przyjęcia

• Wiek > 21 lat
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) 15-60 ml/min obliczony według wzoru MDRD
• Planowane poddanie się planowej PCI
• W stanie otrzymać 12 godzin wstępnego nawodnienia
• Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• GFR poniżej 15 ml/min lub pacjenci ze zdiagnozowaną schyłkową niewydolnością nerek
• Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy > 0,5 mg/dl lub 44 umol/l w ciągu ostatnich 24 godzin
• Wcześniejsza dializa
• obrzęk płuc lub umiarkowana do ciężkiej zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Pacjent niezdolny do wytrzymania obciążenia płynami i kompromisu hemodynamicznego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (nieleczone skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg).
• Awaryjne cewnikowanie serca (tj. pacjent z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST poddawany pierwotnej angioplastyce)
• Niedawna ekspozycja na kontrast radiograficzny (w ciągu dwóch dni od badania).
• Uczulenie na kontrast radiowy
• Podanie roztworu wodorowęglanu sodu lub NAC w ciągu 48 godzin przed PCI.
• Pacjent niezdolny do wyrażenia zgody
• Klinicznie wrażliwy stan wymagający ciągłej płynoterapii, np. ciężka sepsa
• Stosowanie NLPZ, aminoglikocydu, cyklosporyny, cysplatyny w ciągu 48 godzin przed PCI i przez cały czas trwania badania HARMONOGRAM LECZENIA

Grupy leczenia

Po randomizacji pacjent otrzyma jedną z następujących terapii:

Grupa N-acetylocysteiny (NAC)

• Wlew dożylny 154 mEq/l chlorku sodu (0,9% soli fizjologicznej) z szybkością 1 ml/kg/godz. od 12 godzin przed do 6 godzin po cewnikowaniu serca
• Oral NAC 1200mg rozpuścić w 250ml wody 2 razy dziennie od dnia poprzedzającego do dnia po zabiegu (łącznie 6 dawek)

Grupa wodorowęglanu sodu (SOB)

• Wlew dożylny 154 meq/l wodorowęglanu sodu w 5% roztworze glukozy w wodzie z szybkością 3 ml/kg/godz. przez 1 godzinę bezpośrednio przed wstrzyknięciem kontrastu promieniotwórczego. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 110 kg początkowy bolus i kroplówka będą ograniczone do dawek podawanych pacjentowi o masie ciała 110 kg.
• Wlew dożylny 154 meq/l wodorowęglanu sodu w 5% roztworze glukozy w wodzie z szybkością 1 ml/kg/godz. podczas ekspozycji na kontrast i przez 6 godzin po zabiegu

Grupa kombinowana (COM: NAC i SOB)

• Dożylny wlew 154 meq/l wodorowęglanu sodu z szybkością 3 ml/kg/godz. przez 1 godzinę przed cewnikowaniem serca i 1 ml/kg/godz. do 6 godzin po zabiegu
• Oral NAC 1200mg rozpuścić w 250ml wody dwa razy dziennie od dnia poprzedzającego do dnia po zabiegu (łącznie 6 dawek). Wszyscy pacjenci będą regularnie monitorowani pod kątem przekrwienia płuc i pogorszenia parametrów hemodynamicznych co godzinę po PCI przez 6 godzin, a następnie co 4 godziny przez 24 godziny.

Udział w próbie

Kwalifikujący się uczestnik zostanie włączony do badania na 30 dni. Oceny zostaną przeprowadzone w dniach 1, 2 i 3 (48 godzin po PCI), a wizyta końcowa w dniu 30.

Należy stosować kontrast niejonowy o niskiej osmolalności (taki jak joheksol, iopamidol, jowersol, jopromid).

Jeśli poziom kreatyniny w surowicy w dniu 3 wzrośnie do >25% powyżej poziomu wyjściowego (tj. rozwinie się CIN), pacjent będzie nadal monitorowany do tygodnia, według uznania badacza, do czasu poprawy poziomu kreatyniny w surowicy lub ustąpienia CIN.

Modyfikacja leczenia

Wszystkie terapie zostaną przerwane, jeśli wystąpią działania niepożądane, takie jak niewydolność serca lub przekrwienie płuc, chociaż przewiduje się, że częstość występowania takich zdarzeń będzie niewielka.

LEKI TOWARZYSZĄCE Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), aminoglikocydów, cyklosporyny, cysplatyny nie będzie dozwolone w ciągu 48 godzin przed PCI i przez cały czas trwania badania. Metforminę należy odstawić 48 godzin przed i 48 godzin po PCI. Inhibitory ACE można kontynuować według uznania lekarza prowadzącego. Jednoczesne leki lub terapie otrzymane podczas badania należy zgłosić w dostarczonym formularzu zgłoszenia przypadku leczenia towarzyszącego.

Punkty końcowe badania i analiza statystyczna

Podstawową miarą wyniku jest rozwój CIN, definiowany jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 25% lub więcej w ciągu 48 godzin po PCI (parametr skuteczności). Stężenie kreatyniny po kontraście będzie oceniane rano w dniach 1 i 2. Najwyższa kreatynina w surowicy w dniach 1 lub 2 po podaniu kontrastu zostanie wykorzystana do obliczenia zmiany stężenia kreatyniny w surowicy.

Wielkość próby W oparciu o nasze własne i inne wcześniejsze dane1,2,4, założyliśmy rozwój CIN o 15% w NAC, 15% w SOB i 5% w COM. Do wykrycia statystycznie istotnej różnicy z mocą 90% i rozmiarem testu dwustronnego 5% między COM a SOB lub NAC wymagana byłaby próba grupy licząca 210 pacjentów; dając łącznie 630 pacjentów

Analiza końcowa Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. W przypadku parametru skuteczności zostanie dokonane porównanie między COM a średnią SOB i NAC (analiza pierwotna). Porównania parami mogą być również dokonywane pomiędzy COM i każdym z SOB i NAC. Testy istotności zostaną przeprowadzone przy użyciu testu chi-kwadrat dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Względne ryzyko i ich 95% przedziały ufności zostaną przedstawione do analizy pierwotnej i chociaż nie mają mocy, aby wykazać równoważność, między SOB a NAC. Dalsza analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu regresji logistycznej w celu dostosowania do potencjalnych czynników ryzyka. W przypadku binarnych wyników bezpieczeństwa (konieczność hemodializy w ciągu 30 dni i 30-dniowa śmiertelność) oraz zdarzeń niepożądanych zostanie zastosowany test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Testy t lub testy rang podpisywane przez Wilcoxona będą wykorzystywane do ciągłych wyników bezpieczeństwa (maksymalna zmiana poziomu kreatyniny w surowicy w ciągu 30 dni, długość pobytu w szpitalu, maksymalna zmiana GFR w ciągu 30 dni i szczytowe stężenie kreatyniny w ciągu 48 godzin i 30 dni) . Dwustronny poziom istotności p<0,05 zostanie zastosowany dla wszystkich punktów końcowych w analizie końcowej.