Kombiniertes N-Acetylcystein und Bikarbonat bei PCI zur Verringerung der Nebenwirkungen von Kontrastmitteln (CONTRAST)

ZIELE

Primäres Ziel Untersuchung, ob eine Kombinationstherapie aus hochdosiertem oralem N-Acetylcystein (NAC) und intravenösem (i.v.) Natriumbicarbonat die Inzidenz einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie (CIN) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn, die sich einer elektiven perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, weiter reduzieren kann.

Sekundäres Ziel

• Vergleich der Wirksamkeit bei der Prävention von CIN im NAC- oder Natriumbicarbonat-Therapiearm.
• Maximale Veränderung des Serumkreatininspiegels innerhalb von 30 Tagen
• Unterschied im Krankenhausaufenthalt zwischen den Gruppen
• Notwendigkeit einer Hämodialyse innerhalb von 30 Tagen
• 30-Tage-Sterblichkeit
• Maximale Änderung der GFR innerhalb von 30 Tagen
• Maximaler Kreatininspiegel innerhalb von 48 Stunden und 30 Tagen

STUDIENDESIGN Studiendesign: Randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Wirksamkeitsstudie Studienpopulation: 630 Rekrutierungsdauer: 18 Monate

Versuchsstandorte:

• Nationales Universitätskrankenhaus (Singapur)
• Allgemeines Krankenhaus Sarawak (Malaysia)
• Institut Jantung Negara (Malaysia)
• Nanjing Erstes Krankenhaus (China)
• Kardiovaskuläres Institut der Provinz Guangdong (China) Alle Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min, die sich entweder freiwillig oder nach einem akuten Koronarsyndrom einer Herzkatheterisierung unterziehen, werden zur Teilnahme an dieser Studie aufgefordert. Nach Unterzeichnung der schriftlichen Einverständniserklärung wird der Patient auf Eignungskriterien untersucht. Nur die geeigneten Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Gruppen im Verhältnis 1:1:1 zugeordnet.
• NAC: Infusion von Natriumchlorid und oralem NAC
• SOB: Infusion von Natriumbikarbonat
• COM: Infusion von Natriumbicarbonat und oralem NAC

Einschlusskriterien

• Alter > 21 Jahre
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 15–60 ml/min, berechnet nach der MDRD-Formel
• Geplant, sich einer elektiven PCI zu unterziehen
• Kann 12 Stunden Vorhydratation erhalten
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• GFR unter 15 ml/min oder Patienten mit diagnostizierter Niereninsuffizienz im Endstadium
• Anstieg des Serumkreatininspiegels um > 0,5 mg/dl oder 44 umol/l in den letzten 24 Stunden
• Vorbestehende Dialyse
• Lungenödem oder mittelschwere bis schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Der Patient kann der Flüssigkeitsbelastung nicht standhalten und die Hämodynamik wird beeinträchtigt
• Unkontrollierter Bluthochdruck (unbehandelter systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.)
• Notfall-Herzkatheterisierung (d. h. Patient mit Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, der sich einer primären Angioplastie unterzieht)
• Kürzliche Exposition gegenüber Röntgenkontrast (innerhalb von zwei Tagen nach der Studie).
• Allergisch gegen Röntgenkontrastmittel
• Verabreichung von Natriumbicarbonatlösung oder NAC innerhalb von 48 Stunden vor der PCI.
• Patient kann keine Einwilligung geben
• Klinisch anfälliger Zustand, der eine kontinuierliche Flüssigkeitstherapie erfordert, z. schwere Sepsis
• Verwendung von NSAID, Aminoglykozid, Cyclosporin, Cysplatin innerhalb von 48 Stunden vor der PCI und während der gesamten Studiendauer BEHANDLUNGSPLAN

Behandlungsgruppen

Nach der Randomisierung erhält der Patient eine der folgenden Behandlungen:

N-Acetylcystein-Gruppe (NAC)

• Intravenöse Infusion von 154 mÄq/l Natriumchlorid (0,9 % normale Kochsalzlösung) mit einer Rate von 1 ml/kg/Stunde 12 Stunden vor bis 6 Stunden nach Herzkatheterisierung
• Orales NAC 1200 mg in 250 ml Wasser zweimal täglich vom Tag vor bis zum Tag nach dem Eingriff auflösen (insgesamt 6 Dosen)

Natriumbicarbonatgruppe (SOB)

• Intravenöse Infusion von 154 meq/l Natriumbicarbonat in 5 % Dextrose in Wasser mit einer Rate von 3 ml/kg/Stunde für 1 Stunde unmittelbar vor der Röntgenkontrastinjektion. Bei Patienten, die mehr als 110 kg wiegen, sind der anfängliche Flüssigkeitsbolus und die Tropfinfusion auf die Dosen beschränkt, die einem Patienten mit einem Gewicht von 110 kg verabreicht werden.
• Intravenöse Infusion von 154 meq/l Natriumbicarbonat in 5 % Dextrose in Wasser mit einer Rate von 1 ml/kg/Stunde während der Kontrastmittelexposition und für 6 Stunden nach dem Eingriff

Kombinationsgruppe (COM: NAC und SOB)

• Intravenöse Infusion von 154 meq/l Natriumbicarbonat mit einer Rate von 3 ml/kg/Stunde für 1 Stunde vor der Herzkatheterisierung und 1 ml/kg/Stunde bis 6 Stunden nach dem Eingriff
• Orales NAC 1200 mg wird am Tag vor bis zum Tag nach dem Eingriff zweimal täglich in 250 ml Wasser aufgelöst (insgesamt 6 Dosen). Alle Patienten werden stündlich nach der PCI für 6 Stunden und danach alle 4 Stunden für 24 Stunden regelmäßig auf Lungenstauung und Beeinträchtigung der Hämodynamik überwacht.

Probeteilnahme

Geeignete Probanden werden für 30 Tage in die Studie aufgenommen. Die Bewertungen werden am 1., 2. und 3. Tag (48 Stunden nach PCI) und am Ende des Studienbesuchs am 30. Tag durchgeführt.

Das verwendete Kontrastmittel sollte vom nichtionischen Typ mit niedriger Osmolalität sein (wie Iohexol, Iopamidol, Ioversol, Iopromid).

Wenn der Serum-Kreatininspiegel an Tag 3 auf > 25 % über dem Ausgangswert ansteigt (d. h. Entwicklung von CIN), wird der Patient nach Ermessen des Prüfarztes bis zu einer Woche weiter überwacht, bis sich der Serum-Kreatininspiegel verbessert oder CIN abgeklungen ist.

Behandlungsmodifikation

Alle Therapien werden abgesetzt, wenn Nebenwirkungen wie Herzversagen oder Lungenstauung auftreten, obwohl davon auszugehen ist, dass diese mit einer geringen Ereignishäufigkeit auftreten.

BEGLEITMEDIKATION Die Anwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID), Aminoglykoziden, Cyclosporin und Cysplatin ist innerhalb von 48 Stunden vor der PCI und während der gesamten Studiendauer nicht erlaubt. Metformin sollte 48 Stunden vor und 48 Stunden nach der PCI abgesetzt werden. ACE-Hemmer können nach Ermessen des behandelnden Arztes fortgesetzt werden. Während der Studie erhaltene Begleitmedikationen oder Behandlungen müssen auf dem bereitgestellten Begleitmedikations-Fallberichtsformular gemeldet werden.

Studienendpunkte und statistische Analyse

Der primäre Endpunkt ist die Entwicklung von CIN, definiert als Anstieg des Serumkreatinins um 25 % oder mehr innerhalb von 48 Stunden nach PCI (der Wirksamkeitsparameter). Das Post-Kontrast-Kreatinin wird morgens an den Tagen 1 und 2 bestimmt. Das höchste Serum-Kreatinin an den Tagen 1 oder 2 nach dem Kontrast wird verwendet, um die Veränderung des Serum-Kreatinins zu berechnen.

Studiengröße Basierend auf unseren eigenen und anderen früheren Daten1,2,4 haben wir die Entwicklung von CIN von 15 % in NAC, 15 % in SOB und 5 % in COM angenommen. Eine Gruppenstichprobengröße von 210 Patienten wäre erforderlich, um einen statistisch signifikanten Unterschied mit einer Power von 90 % und einer zweiseitigen Testgröße von 5 % zwischen COM und entweder SOB oder NAC zu erkennen; mit insgesamt 630 Patienten

Endanalyse Die Analyse erfolgt nach Intention-to-Treat. Für den Wirksamkeitsparameter wird ein Vergleich zwischen COM und dem Durchschnitt von SOB und NAC (der Primäranalyse) durchgeführt. Es können auch paarweise Vergleiche zwischen COM und jedem von SOB und NAC durchgeführt werden. Signifikanztests werden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests für den primären Endpunkt durchgeführt. Relative Risiken und ihre 95 %-Konfidenzintervalle werden für die primäre Analyse und, obwohl nicht zum Nachweis der Äquivalenz befähigt, zwischen SOB und NAC dargestellt. Weitere Analysen werden unter Verwendung der logistischen Regression durchgeführt, um potenzielle Risikofaktoren zu berücksichtigen. Für binäre Sicherheitsergebnisse (Hämodialysebedarf innerhalb von 30 Tagen und 30-Tage-Sterblichkeit) und unerwünschte Ereignisse wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher verwendet. T-Tests oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests werden für kontinuierliche Sicherheitsergebnisse verwendet (maximale Änderung des Serumkreatininspiegels innerhalb von 30 Tagen, Dauer des Krankenhausaufenthalts, maximale Änderung der GFR innerhalb von 30 Tagen und Spitzenkreatininspiegel innerhalb von 48 Stunden und 30 Tagen). . Bei der abschließenden Analyse wird für alle Endpunkte ein zweiseitiges Signifikanzniveau von p < 0,05 verwendet.