Combinación de N-acetilcisteína y bicarbonato en PCI para reducir el efecto secundario adverso del contraste (CONTRAST)

OBJETIVOS

Objetivo principal Investigar si la terapia combinada de NAC de N-acetilcisteína oral en dosis altas y bicarbonato de sodio intravenoso (IV) puede reducir aún más la incidencia de nefropatía inducida por contraste (CIN) en pacientes con insuficiencia renal inicial que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP) electiva.

Objetivo secundario

• Comparar la efectividad en la prevención de la NIC en el brazo de tratamiento con NAC o con bicarbonato de sodio.
• Cambio máximo en el nivel de creatinina sérica dentro de los 30 días
• Diferencia en la estancia hospitalaria entre grupos
• Necesidad de hemodiálisis dentro de los 30 días
• Mortalidad a 30 días
• Cambio máximo en la TFG dentro de los 30 días
• Nivel máximo de creatinina en 48 horas y 30 días

DISEÑO DEL ENSAYO Diseño del ensayo: aleatorizado, abierto, con control activo, multicéntrico, estudio de eficacia Población del ensayo: 630 Duración del reclutamiento: 18 meses

Sitios de prueba:

• Hospital Universitario Nacional (Singapur)
• Hospital General de Sarawak (Malasia)
• Instituto Jantung Negara (Malasia)
• Primer Hospital de Nanjing (China)
• Instituto Cardiovascular Provincial de Guangdong (China) Se invitará a participar en este estudio a todos los pacientes con una depuración de creatinina basal de entre 15 y 60 ml/min que se sometan a un cateterismo cardíaco de forma electiva o después de síndromes coronarios agudos. Después de firmar el consentimiento informado por escrito, se evaluará al paciente para determinar los criterios de elegibilidad. Solo los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente a uno de tres grupos en una proporción de 1:1:1.
• NAC: infusión de cloruro de sodio y NAC oral
• SOB: Infusión de bicarbonato de sodio
• COM: Infusión de bicarbonato de sodio y NAC oral

Criterios de inclusión

• Edad > 21 años
• Tasa de filtración glomerular (TFG) 15-60 ml/min calculada mediante la fórmula MDRD
• Programado para someterse a PCI electiva
• Capaz de recibir 12 horas de prehidratación
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• FG inferior a 15 ml/min o pacientes diagnosticados de insuficiencia renal terminal
• Aumento de los niveles de creatinina sérica > 0,5 mg/dl o 44 umol/l en las 24 horas previas
• Diálisis preexistente
• Edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Paciente incapaz de soportar la carga de líquidos y compromiso hemodinámico
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica no tratada > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
• Cateterismo cardíaco de emergencia (es decir, paciente con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometido a angioplastia primaria)
• Exposición reciente a contraste radiográfico (dentro de los dos días del estudio).
• Alérgico al radiocontraste
• Administración de solución de bicarbonato de sodio o NAC dentro de las 48 horas previas a la ICP.
• Paciente incapaz de dar su consentimiento
• Condición clínicamente vulnerable que requiere fluidoterapia continua, p. sepsis severa
• Uso de AINE, aminoglucósidos, ciclosporina, cisplatino dentro de las 48 horas previas a la ICP y durante la duración del estudio PROGRAMA DE TRATAMIENTO

Grupos de tratamiento

Después de la aleatorización, el paciente recibirá uno de los siguientes tratamientos:

Grupo N-acetilcisteína (NAC)

• Infusión intravenosa de 154 mEq/L de cloruro de sodio (solución salina normal al 0,9 %) a razón de 1 ml/kg/hora desde 12 horas antes hasta 6 horas después del cateterismo cardíaco
• NAC oral 1200 mg disuelto en 250 ml de agua dos veces al día el día anterior al día posterior al procedimiento (total 6 dosis)

Grupo de bicarbonato de sodio (SOB)

• Infusión intravenosa de 154meq/L de bicarbonato de sodio en dextrosa al 5% en agua a razón de 3 mL/kg/hora durante 1 hora inmediatamente antes de la inyección del radiocontraste. Para pacientes que pesen más de 110 kg, el bolo de líquido inicial y el goteo se limitarán a las dosis administradas a un paciente que pese 110 kg.
• Infusión intravenosa 154meq/L de bicarbonato de sodio en dextrosa al 5% en agua a razón de 1 mL/kg/hora durante la exposición al contraste y durante 6 horas después del procedimiento

Grupo combinado (COM: NAC y SOB)

• Infusión intravenosa de 154 meq/l de bicarbonato de sodio a razón de 3 ml/kg/hora durante 1 hora antes del cateterismo cardíaco y 1 ml/kg/hora hasta 6 horas después del procedimiento
• NAC oral 1200 mg disuelto en 250 ml de agua dos veces al día desde el día anterior hasta el día posterior al procedimiento (total 6 dosis). Todos los pacientes serán monitoreados regularmente por congestión pulmonar y compromiso hemodinámico cada hora después de la PCI durante 6 horas y cada 4 horas a partir de entonces durante 24 horas.

Participación en el ensayo

El sujeto elegible se inscribirá en el estudio durante 30 días. Las evaluaciones se realizarán los días 1, 2 y 3 (48 horas después de la PCI) y una visita de fin de estudio el día 30.

El contraste utilizado debe ser del tipo no iónico de baja osmolalidad (como iohexol, iopamidol, ioversol, iopromide).

Si el nivel de creatinina sérica del Día 3 aumenta a >25 % por encima del nivel de referencia (es decir, desarrollo de NIC), el paciente seguirá siendo monitoreado hasta una semana a discreción del investigador hasta que mejore el nivel de creatinina sérica o se resuelva la NIC.

Modificación del tratamiento

Todas las terapias se descontinuarán si se desarrollan efectos adversos como insuficiencia cardíaca o congestión pulmonar, aunque se anticipa que estos tendrán una tasa de ocurrencia de eventos baja.

MEDICAMENTOS CONCOMITANTES No se permitirá el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aminoglucósidos, ciclosporina, cisplatino dentro de las 48 horas previas a la ICP y durante la duración del estudio. La metformina debe suspenderse 48 horas antes y 48 horas después de la PCI. Los inhibidores de la ECA se pueden continuar a criterio del médico a cargo. Los medicamentos o tratamientos concomitantes recibidos durante el estudio deben informarse en el formulario de informe de caso de medicación concomitante proporcionado.

Puntos finales del estudio y análisis estadístico

La medida de resultado primaria es el desarrollo de NIC, definida como un aumento de la creatinina sérica del 25 % o más dentro de las 48 horas posteriores a la PCI (el parámetro de eficacia). La creatinina posterior al contraste se evaluará las mañanas de los días 1 y 2. La creatinina sérica más alta en los días 1 o 2 posteriores al contraste se utilizará para calcular el cambio en la creatinina sérica.

Tamaño del ensayo En base a nuestros propios datos y otros previos1,2,4, asumimos el desarrollo de CIN del 15 % en NAC, 15 % en SOB y 5 % en COM. Se requeriría un tamaño de muestra de grupo de 210 pacientes para detectar una diferencia estadísticamente significativa con un poder del 90 % y un tamaño de prueba de dos colas del 5 % entre COM y SOB o NAC; dando un total de 630 pacientes

Análisis final El análisis será por intención de tratar. Para el parámetro de eficacia, se hará una comparación entre COM y el promedio de SOB y NAC (el análisis primario). También se pueden hacer comparaciones por pares entre COM y cada uno de SOB y NAC. Las pruebas de significación se realizarán utilizando la prueba de chi-cuadrado para el punto final primario. Los riesgos relativos y sus intervalos de confianza del 95 % se presentarán para el análisis primario y, aunque no tienen la potencia necesaria para demostrar la equivalencia, entre SOB y NAC. Se llevará a cabo un análisis adicional utilizando regresión logística para ajustar los posibles factores de riesgo. Para los resultados de seguridad binarios (necesidad de hemodiálisis dentro de los 30 días y mortalidad a los 30 días) y eventos adversos, se utilizará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se usarán pruebas T o pruebas de rango con signo de Wilcoxon para resultados de seguridad continuos (cambio máximo en el nivel de creatinina sérica dentro de los 30 días, duración de la estadía en el hospital, cambio máximo en la TFG dentro de los 30 días y nivel máximo de creatinina dentro de las 48 horas y los 30 días) . Se utilizará un nivel de significancia de dos colas de p<0,05 para todos los criterios de valoración en el análisis final.