Kombinert N-acetylcystein og bikarbonat i PCI for å redusere uønskede bivirkninger av kontrast (CONTRAST)

MÅL

Primært mål Å undersøke om kombinasjonsbehandling av høydose oral N-acetylcystein NAC) og intravenøs (IV) natriumbikarbonat ytterligere kan redusere forekomsten av kontrastindusert nefropati (CIN) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved baseline som gjennomgår elektiv perkutan koronar intervensjon (PCI).

Sekundært mål

• For å sammenligne effektiviteten i forebygging av CIN i enten NAC- eller natriumbikarbonatbehandlingsarm.
• Maksimal endring i serumkreatininnivå innen 30 dager
• Forskjell i sykehusopphold mellom grupper
• Behov for hemodialyse innen 30 dager
• 30 dagers dødelighet
• Maksimal endring i GFR innen 30 dager
• Maksimalt kreatininnivå innen 48 timer og 30 dager

PRØVEDESIGN Prøvedesign: Randomisert, åpen etikett, aktiv kontrollert, multisenter, effektstudie Prøvepopulasjon: 630 Rekrutteringsvarighet: 18 måneder

Prøvesider:

• Nasjonalt universitetssykehus (Singapore)
• Sarawak General Hospital (Malaysia)
• Institutt Jantung Negara (Malaysia)
• Nanjing First Hospital (Kina)
• Guangdong Provincial Cardiovascular Institute (Kina) Alle pasienter med baseline kreatininclearance mellom 15 til 60 ml/min som gjennomgår hjertekateterisering enten elektivt eller etter akutte koronare syndromer vil bli kontaktet for å delta i denne studien. Etter at det skriftlige informerte samtykket er signert, vil pasienten bli screenet for kvalifikasjonskriterier. Bare de kvalifiserte pasientene vil bli tilfeldig tildelt en av tre grupper i forholdet 1:1:1.
• NAC: Infusjon av natriumklorid og oral NAC
• SOB: Infusjon av natriumbikarbonat
• COM: Infusjon av natriumbikarbonat og oral NAC

Inklusjonskriterier

• Alder > 21 år
• Glomerulær filtreringshastighet (GFR) 15-60 ml/min beregnet ved MDRD-formel
• Planlagt å gjennomgå valgfri PCI
• Kan motta 12 timers pre-hydrering
• Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• GFR mindre enn 15 ml/min eller pasienter diagnostisert med nyresvikt i sluttstadiet
• Økning i serumkreatininnivåer på > 0,5 mg/dl eller 44 umol/l de siste 24 timene
• Eksisterende dialyse
• Lungeødem eller moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Pasienten som ikke er i stand til å motstå væskebelastningen og hemodynamikken går på akkord
• Ukontrollert hypertensjon (ubehandlet systolisk blodtrykk > 160 mmHg, eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.)
• Nødhjertekateterisering (dvs. pasient som har hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon som gjennomgår primær angioplastikk)
• Nylig eksponering for radiografisk kontrast (innen to dager etter studien).
• Allergisk mot radiokontrast
• Administrering av natriumbikarbonatløsning eller NAC innen 48 timer før PCI.
• Pasienten kan ikke gi samtykke
• Klinisk sårbar tilstand som krever kontinuerlig væskebehandling f.eks. alvorlig sepsis
• Bruk av NSAID, aminoglykosid, ciklosporin, cysplatin innen 48 timer før PCI og gjennom hele studiens varighet BEHANDLINGSPLAN

Behandlingsgrupper

Etter randomisering vil pasienten få en av følgende behandlinger:

N-acetylcysteingruppe (NAC)

• Intravenøs infusjon 154mEq/L natriumklorid (0,9 % normal saltvann) med en hastighet på 1mL/kg/time fra 12 timer før til 6 timer etter hjertekateterisering
• Oral NAC 1200mg løses opp i 250ml vann to ganger om dagen dagen før til dagen etter prosedyren (totalt 6 doser)

Natriumbikarbonatgruppe (SOB)

• Intravenøs infusjon 154meq/L natriumbikarbonat i 5 % dekstrose i vann med en hastighet på 3 ml/kg/time i 1 time rett før radiokontrastinjeksjon. For pasienter som veier mer enn 110 kg, vil initial væskebolus og drypp begrenses til de dosene som gis til en pasient som veier 110 kg.
• Intravenøs infusjon 154meq/L natriumbikarbonat i 5 % dekstrose i vann med en hastighet på 1 mL/kg/time under kontrasteksponeringen og i 6 timer etter prosedyren

Kombinasjonsgruppe (COM: NAC og SOB)

• Intravenøs infusjon av 154 mekv/l natriumbikarbonat med en hastighet på 3 ml/kg/time i 1 time før hjertekateterisering og 1 ml/kg/time til 6 timer etter prosedyren
• Oral NAC 1200mg løses opp i 250ml vann to ganger om dagen dagen før til dagen etter prosedyren (totalt 6 doser). Alle pasienter vil bli overvåket regelmessig for lungetetthet og hemodynamikkkompromittering hver time etter PCI i 6 timer og hver 4. time deretter i 24 timer.

Prøvedeltakelse

Kvalifisert fag vil bli påmeldt studiet i 30 dager. Vurderinger vil bli gjort på dag 1, 2 og 3 (48 timer etter PCI) og avsluttet studiebesøk på dag 30.

Kontrasten som brukes bør være ikke-ionisk lav osmolalitetstype (som iohexol, iopamidol, ioversol, iopromid).

Hvis dag 3-serumkreatininnivået økes til >25 % over baseline-nivået (dvs. utvikling av CIN), vil pasienten fortsette å bli overvåket i opptil en uke etter utrederens skjønn inntil serumkreatininnivået forbedres eller CIN er løst.

Modifikasjon av behandling

Alle behandlinger vil bli avbrutt dersom bivirkninger som hjertesvikt eller lungestopp utvikles, selv om disse forventes å ha lav forekomstfrekvens.

SAMTIDIG MEDISERING Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), aminoglykosid, ciklosporin, cysplatin vil ikke være tillatt innen 48 timer før PCI og gjennom hele studiens varighet. Metformin bør seponeres 48 timer før og 48 timer etter PCI. ACE-hemmere kan fortsettes etter skjønn av ansvarlig lege. Samtidig medisinering eller behandlinger mottatt under studien må rapporteres på saksrapportskjemaet for samtidig medisinering.

Studie sluttpunkter og statistisk analyse

Det primære utfallsmålet er utvikling av CIN, definert som en økning i serumkreatinin på 25 % eller mer innen 48 timer etter PCI (effektivitetsparameteren). Kreatinin etter kontrast vil bli vurdert om morgenen dag 1 og 2. Høyeste serumkreatinin på dag 1 eller 2 etter kontrast vil bli brukt for å beregne endringen i serumkreatinin.

Prøvestørrelse Basert på våre egne og andre tidligere data1,2,4, antok vi utviklingen av CIN på 15 % i NAC, 15 % i SOB og 5 % i COM. En gruppeprøvestørrelse på 210 pasienter vil være nødvendig for å oppdage en statistisk signifikant forskjell med en styrke på 90 % og tosidet teststørrelse på 5 % mellom COM og enten SOB eller NAC; gir totalt 630 pasienter

Endelig analyse Analysen vil være etter intensjon-å-behandling. For effektparameteren vil det bli gjort en sammenligning mellom COM og gjennomsnittet av SOB og NAC (primæranalysen). Parvise sammenligninger kan også gjøres mellom COM og hver av SOB og NAC. Signifikanstester vil bli utført ved å bruke kjikvadrattesten for det primære endepunktet. Relativ risiko og deres 95 % konfidensintervaller vil bli presentert for den primære analysen og, selv om den ikke er drevet til å demonstrere ekvivalens, mellom SOB og NAC. Ytterligere analyser vil bli utført ved bruk av logistisk regresjon for å justere for potensielle risikofaktorer. For binære sikkerhetsutfall (behov for hemodialyse innen 30 dager og 30 dagers dødelighet) og uønskede hendelser, vil chi-kvadrattesten eller Fishers eksakte test bli brukt. T-tester eller Wilcoxon-signerte rangetester vil bli brukt for kontinuerlige sikkerhetsresultater (maksimal endring i serumkreatininnivå innen 30 dager, lengde på sykehusopphold, maksimal endring i GFR innen 30 dager og maksimalt kreatininnivå innen 48 timer og 30 dager) . Et tosidig signifikansnivå på p<0,05 vil bli brukt for alle endepunkter ved den endelige analysen.