Kombineret N-acetylcystein og bicarbonat i PCI for at reducere uønskede bivirkninger af kontrast (CONTRAST)

MÅL

Primært mål At undersøge, om kombinationsbehandling af højdosis oral N-acetylcystein NAC) og intravenøs (IV) natriumbicarbonat yderligere kan reducere forekomsten af ​​kontrastinduceret nefropati (CIN) hos patienter med baseline nedsat nyrefunktion, der gennemgår elektiv perkutan koronar intervention (PCI).

Sekundært mål

• For at sammenligne effektiviteten i forebyggelse af CIN i enten NAC eller natriumbicarbonat-arm af terapi.
• Maksimal ændring i serumkreatininniveau inden for 30 dage
• Forskel i hospitalsophold mellem grupper
• Behov for hæmodialyse inden for 30 dage
• 30 dages dødelighed
• Maksimal ændring i GFR inden for 30 dage
• Maksimal kreatininniveau inden for 48 timer og 30 dage

FORSØGSDESIGN Forsøgsdesign: Randomiseret, åbent label, aktivt kontrolleret, multicenter, effektivitetsstudie Forsøgspopulation: 630 Rekrutteringsvarighed: 18 måneder

Prøvesider:

• National University Hospital (Singapore)
• Sarawak General Hospital (Malaysia)
• Institut Jantung Negara (Malaysia)
• Nanjing First Hospital (Kina)
• Guangdong Provincial Cardiovascular Institute (Kina) Alle patienter med baseline kreatininclearance mellem 15 og 60 ml/min, som gennemgår hjertekateterisering enten elektivt eller efter akutte koronare syndromer, vil blive kontaktet for at deltage i denne undersøgelse. Efter at det skriftlige informerede samtykke er underskrevet, vil patienten blive screenet for berettigelsescriteira. Kun de kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt en af ​​tre grupper i forholdet 1:1:1.
• NAC: Infusion af natriumchlorid og oral NAC
• SOB: Infusion af natriumbicarbonat
• COM: Infusion af natriumbicarbonat og oral NAC

Inklusionskriterier

• Alder > 21 år
• Glomerulær filtreringshastighed (GFR) 15-60 ml/min. beregnet ved MDRD-formel
• Planlagt til at gennemgå valgfri PCI
• Kan modtage 12 timers forhydrering
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• GFR mindre end 15 ml/min eller patienter diagnosticeret med nyresvigt i slutstadiet
• Stigning i serumkreatininniveauer på > 0,5 mg/dl eller 44 umol/l inden for de foregående 24 timer
• Eksisterende dialyse
• Lungeødem eller moderat til svær kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] III-IV)
• Patienten, der ikke er i stand til at modstå væskebelastningen, og hæmodynamikken går på kompromis
• Ukontrolleret hypertension (ubehandlet systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.)
• Akut hjertekateterisering (dvs. patient med ST-segment elevation myokardieinfarkt, der gennemgår primær angioplastik)
• Nylig eksponering for radiografisk kontrast (inden for to dage efter undersøgelsen).
• Allergisk over for radiokontrast
• Administration af natriumbicarbonatopløsning eller NAC inden for 48 timer før PCI.
• Patienten kan ikke give samtykke
• Klinisk sårbar tilstand, der kræver kontinuerlig væskebehandling f.eks. svær sepsis
• Brug af NSAID, aminoglycocid, cyclosporin, cysplatin inden for 48 timer før PCI og i hele undersøgelsens varighed BEHANDLINGSSKEMA

Behandlingsgrupper

Efter randomisering vil patienten modtage en af ​​følgende behandlinger:

N-acetylcysteingruppe (NAC)

• Intravenøs infusion 154 mEq/L natriumchlorid (0,9 % normalt saltvand) med en hastighed på 1 ml/kg/time fra 12 timer før til 6 timer efter hjertekateterisering
• Oral NAC 1200mg opløses i 250ml vand to gange om dagen dagen før til dagen efter proceduren (i alt 6 doser)

Natriumbicarbonatgruppe (SOB)

• Intravenøs infusion 154meq/L natriumbicarbonat i 5% dextrose i vand med en hastighed på 3 ml/kg/time i 1 time umiddelbart før radiokontrastinjektion. For patienter, der vejer mere end 110 kg, vil den indledende væskebolus og drop være begrænset til de doser, der administreres til en patient, der vejer 110 kg.
• Intravenøs infusion 154meq/L natriumbicarbonat i 5% dextrose i vand med en hastighed på 1 ml/kg/time under kontrasteksponeringen og i 6 timer efter proceduren

Kombinationsgruppe (COM: NAC og SOB)

• Intravenøs infusion af 154 meq/l natriumbicarbonat med en hastighed på 3 ml/kg/time i 1 time før hjertekateterisering og 1 ml/kg/time indtil 6 timer efter proceduren
• Oral NAC 1200mg opløses i 250ml vand to gange om dagen dagen før til dagen efter proceduren (i alt 6 doser). Alle patienter vil blive monitoreret regelmæssigt for pulmonal overbelastning og hæmodynamisk kompromittering hver time efter PCI i 6 timer og hver 4. time derefter i 24 timer.

Prøvedeltagelse

Berettiget emne vil blive tilmeldt undersøgelsen i 30 dage. Evalueringer vil blive udført på dag 1, 2 og 3 (48 timer efter PCI) og et afslutning af studiebesøg på dag 30.

Den anvendte kontrast skal være ikke-ionisk lav osmolalitetstype (såsom iohexol, iopamidol, ioversol, iopromid).

Hvis dag 3 serum-kreatinin-niveauet øges til >25 % over baseline-niveauet (dvs. udvikling af CIN), vil patienten fortsætte med at blive overvåget i op til en uge efter investigatorens skøn, indtil serum-kreatinin-niveauet er forbedret eller CIN-niveauet er løst.

Behandlingsændring

Alle behandlinger vil blive afbrudt, hvis bivirkninger såsom hjertesvigt eller lungetilstopning udvikler sig, selvom disse forventes at være lavt.

SAMTIDIG MEDICINERING Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), aminoglycocid, cyclosporin, cysplatin vil ikke være tilladt inden for 48 timer før PCI og i hele undersøgelsens varighed. Metformin bør seponeres 48 timer før og 48 timer efter PCI. ACE-hæmmere kan fortsættes efter den ansvarlige læges skøn. Samtidig medicin eller behandlinger modtaget i løbet af undersøgelsen skal rapporteres på den medfølgende formular til caserapport om samtidig medicin.

Undersøgelsesslutpunkter og statistisk analyse

Det primære resultatmål er udvikling af CIN, defineret som en stigning i serumkreatinin på 25 % eller mere inden for 48 timer efter PCI (effektivitetsparameteren). Post-kontrast kreatinin vil blive vurderet om morgenen dag 1 og 2. Den højeste serum kreatinin på post-kontrast dag 1 eller 2 vil blive brugt til at beregne ændringen i serum kreatinin.

Forsøgsstørrelse Baseret på vores egne og andre tidligere data1,2,4 antog vi udviklingen af ​​CIN på 15 % i NAC, 15 % i SOB og 5 % i COM. En gruppeprøvestørrelse på 210 patienter ville være påkrævet for at påvise en statistisk signifikant forskel med en styrke på 90 % og en tosidet teststørrelse på 5 % mellem COM og enten SOB eller NAC; giver i alt 630 patienter

Endelig analyse Analyse vil være ved intention-to-treat. For effektivitetsparameteren vil der blive foretaget en sammenligning mellem COM og gennemsnittet af SOB og NAC (den primære analyse). Parvise sammenligninger kan også foretages mellem COM og hver af SOB og NAC. Signifikanstest vil blive udført ved hjælp af chi-kvadrat-testen for det primære endepunkt. Relative risici og deres 95 % konfidensintervaller vil blive præsenteret for den primære analyse og, selvom de ikke er drevet til at demonstrere ækvivalens, mellem SOB og NAC. Yderligere analyser vil blive udført ved hjælp af logistisk regression for at justere for potentielle risikofaktorer. For binære sikkerhedsresultater (behov for hæmodialyse inden for 30 dage og 30 dages dødelighed) og bivirkninger, vil chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test blive brugt. T-tests eller Wilcoxon-signerede rangtests vil blive brugt til kontinuerlige sikkerhedsresultater (maksimal ændring i serumkreatininniveau inden for 30 dage, længde af hospitalsophold, maksimal ændring i GFR inden for 30 dage og maksimalt kreatininniveau inden for 48 timer og 30 dage) . Et tosidet signifikansniveau på p<0,05 vil blive brugt for alle endepunkter ved den endelige analyse.