Klinická studie k posouzení bezpečnosti snížení dávky ritonaviru u pacientů infikovaných HIV při léčbě tipranavirem/ritonavirem 500/200 mg každých 12 hodin

Účinnost tipranaviru jako záchranné léčby u pacientů infikovaných HIV byla hodnocena ve studiích RESIST, které zahrnovaly pacienty s rozsáhlými antiretrovirovými zkušenostmi, u kterých bylo zjištěno virové selhání, přestože byli na antiretrovirové léčbě založené na PI au kterých test rezistence prokázal přítomnost mutace v genu proteázy. V těchto studiích léčba tipranavirem/ritonavirem v dávce 500/200 mg každých 12 hodin souvisela s velkou pravděpodobností dosažení nedetekovatelné virové zátěže po 48 týdnech sledování ve srovnání s konvenčním PI (33,6 % vs. 15,3 %, v tomto pořadí). . Klinická účinnost tipranaviru však může být omezena výskytem nežádoucích účinků, zejména na gastrointestinální úrovni, ale také změnou lipidového profilu nebo zvýšením plazmatické koncentrace transamináz.

Podle údajů studie BI 1182.52 souvisí odpověď na tipranavir s jeho minimální plazmatickou koncentrací. Takže koncentrace vyšší než 20 mmol/l (10násobek IC90 upraveného vazbou na proteiny HIV PI-rezistentních kmenů) souvisí s velkou pravděpodobností dosažení potlačení replikace viru. Této koncentrace bylo dosaženo u 77 % a 48 % pacientů, kteří dostávali tipranavir 500 mg každých 12 hodin společně s 200 a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin. Kromě toho bylo snížení virové zátěže podobné u pacientů léčených 100 nebo 200 mg ritonaviru každých 12 hodin, pokud byl počet mutací nižší než 20. Tyto údaje uvádějí důležitost spojení virologických (mutace v genu pro proteázu) a farmakokinetických údajů (údolní hladiny), aby byl přínos antiretrovirové léčby maximalizován. Subanalýza, která zahrnovala 157 pacientů ze studie BI 1182.52 a 311 pacientů ze studie RESIST, ukázala, že virologická odpověď u pacientů na léčbu tipranavirem/ritonavirem byla lepší u pacientů s IQ vyšším než 25-50.

Na základě těchto údajů lze vyvodit následující závěry: tipranavir je lék s vysokou antiretrovirovou aktivitou, rovněž v přítomnosti hlavních mutací v genu pro proteázu. Jeho nutnost současného podávání se 400 mg ritonaviru denně však omezuje účinnost léčby pacientů infikovaných HIV kvůli vysokému výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků. Nicméně minimální hladiny tipranaviru byly nad navrhovanou minimální účinnou koncentrací u pacientů s předchozí zkušeností s inhibitory proteázy (IP). Kromě toho, protože počet mutací v genu proteázy je omezený, neexistují žádné rozdíly ve snížení virové zátěže mezi pacienty léčenými tipranavirem/ritonavirem v dávce 500/200 mg a 500/100 mg každých 12 hodin. Konečně účinnost léčby tipranavirem úzce souvisí s inhibičním kvocientem (IQ) než se získanými koncentracemi považovanými za izolované.

S ohledem na předchozí argumenty lze předpokládat, že na základě IQ každého subjektu by bylo možné identifikovat ty pacienty infikované HIV při léčbě tipranavirem/ritonavirem v dávce 500/200 mg každých 12 hodin, což by mohlo předstihnout snížení ritonavir na 100 mg každých 12 hodin, aniž by byla ohrožena kontrola replikace viru. Tato strategie by mohla zlepšit snášenlivost léčby, což by z tohoto důvodu mohlo vést k lepší adherenci a menšímu podílu opuštění léčby.