评估每 12 小时替拉那韦/利托那韦 500/200 mg 治疗的 HIV 感染患者减少利托那韦剂量安全性的临床试验

在 RESIST 研究中评估了替拉那韦作为 HIV 感染患者挽救治疗的疗效，其中包括具有广泛抗逆转录病毒经验的患者，尽管他们正在接受基于 PI 的抗逆转录病毒治疗，但仍发现病毒衰竭，并且耐药性测试显示存在主要蛋白酶基因突变。 在这些研究中，与常规 PI 相比（分别为 33.6% 和 15.3%），每 12 小时 500/200 mg 剂量的替拉那韦/利托那韦治疗与 48 周随访后达到无法检测的病毒载量的主要可能性相关. 然而，替拉那韦的临床疗效可能会受到不良事件的出现的限制，主要是在胃肠道水平上，但也会改变血脂谱或升高转氨酶血浆浓度。

根据BI 1182.52研究的数据，对替拉那韦的反应与其血浆谷浓度有关。 因此，浓度高于 20 mmol/L（通过与 HIV PI 抗性菌株的蛋白质结合调整的 IC90 的 10 倍）与实现病毒复制抑制的主要可能性相关。 该浓度分别由每 12 小时接受替拉那韦 500 毫克与每 12 小时 200 毫克和 100 毫克利托那韦联合给药的患者中的 77% 和 48% 达到。 此外，只要突变数量少于 20，每 12 小时接受 100 或 200 毫克利托那韦治疗的患者之间的病毒载量减少是相似的。 这些数据说明了将病毒学（蛋白酶基因突变）和药代动力学数据（谷水平）放在一起的重要性，这样才能最大限度地发挥抗逆转录病毒治疗的益处。 包括 BI 1182.52 研究的 157 名患者和 RESIST 研究的 311 名患者的亚组分析表明，在智商高于 25-50 的患者中，接受替拉那韦/利托那韦治疗的患者的病毒学反应更好。

根据这些数据，可以推断出以下结论：替拉那韦是一种具有高抗逆转录病毒活性的药物，同时蛋白酶基因也存在重大突变。 然而，由于胃肠道不良事件的发生率很高，因此每天需要与 400 mg 利托那韦共同给药，这限制了治疗 HIV 感染患者的疗效。 然而，替拉那韦的谷浓度超过了先前使用过蛋白酶抑制剂 (IP) 的患者建议的最低有效浓度。 此外，由于蛋白酶基因的突变数量有限，每 12 小时接受 500/200 mg 和 500/100 mg 替拉那韦/利托那韦治疗的患者在病毒载量降低方面没有差异。 最后，替拉那韦治疗的功效与抑制商 (IQ) 密切相关，而不是与获得的浓度相关，被认为是分离的。

考虑到前面的论点，可以假设，基于每个受试者的智商，有可能识别出那些感染 HIV 的患者，这些患者每 12 小时接受 500/200 mg 的替拉那韦/利托那韦治疗，可以提前减少在不影响病毒复制控制的情况下，每 12 小时将利托那韦增加至 100 毫克。 这种策略可以提高对治疗的耐受性，这可能会导致更好的依从性并减少由于这个原因而放弃治疗的比例。