Klinisk studie for å vurdere sikkerheten ved dosereduksjonen av ritonavir hos HIV-infiserte pasienter i behandling med tipranavir/ritonavir 500/200 mg hver 12. time

Effekten av tipranavir som redningsbehandling hos HIV-infiserte pasienter ble vurdert i RESIST-studiene, som inkluderte pasienter med bred antiretroviral erfaring som ble funnet i virussvikt til tross for at de var på PI-basert antiretroviral terapi og der resistenstest viste tilstedeværelse av større mutasjoner i proteasegenet. I disse studiene var behandling med tipranavir/ritonavir i en dose på 500/200 mg hver 12. time relatert til en stor sannsynlighet for å oppnå uoppdagbar viral belastning etter en 48 ukers oppfølging, sammenlignet med konvensjonell PI (henholdsvis 33,6 % vs. 15,3 %). . Imidlertid kan tipranavirs kliniske effekt begrenses av uønskede hendelser, hovedsakelig på gastrointestinalt nivå, men også ved å endre lipidprofilen eller øke plasmakonsentrasjonen av transaminase.

I følge dataene fra BI 1182.52-studien er respons på tipranavir relatert til dets bunnkonsentrasjon i plasma. Så konsentrasjoner høyere enn 20 mmol/L (10 ganger IC90 justert ved binding til proteiner av HIV PI-resistente stammer) er relatert med stor sannsynlighet for å oppnå virusreplikasjonsundertrykkelse. Denne konsentrasjonen ble oppnådd av 77 % og 48 % av pasientene som fikk tipranavir 500 mg hver 12. time administrert sammen med henholdsvis 200 og 100 mg ritonavir hver 12. time. Videre var reduksjonen i viral belastning lik mellom pasienter behandlet med 100 eller 200 mg ritonavir hver 12. time, så lenge antallet mutasjoner var mindre enn 20. Disse dataene angir viktigheten av å sette sammen virologiske (mutasjoner i proteasegenet) og farmakokinetiske data (bunnnivåer) slik at den antiretrovirale behandlingsfordelen kan maksimeres. Subanalysen som inkluderte 157 pasienter fra BI 1182.52-studien og 311 pasienter fra RESIST-studien viste at virologisk respons hos pasienter med behandling med tipranavir/ritonavir var bedre hos pasienter med en IQ høyere enn 25-50.

Med disse dataene kan følgende konklusjoner trekkes: tipranavir er et medikament med høy antiretroviral aktivitet, også i nærvær av store mutasjoner i proteasegenet. Nødvendigheten av å bli administrert samtidig med 400 mg ritonavir daglig, begrenser imidlertid effekten for behandling av HIV-infiserte pasienter, på grunn av høy forekomst av gastrointestinale bivirkninger. Likevel var bunnnivåene av tipranavir over den foreslåtte minste effektive konsentrasjonen for pasienter med tidligere erfaring med proteasehemmere (IP). Siden antallet mutasjoner i proteasegenet er begrenset, er det dessuten ingen forskjeller i reduksjonen av virusmengden mellom pasienter behandlet med tipranavir/ritonavir ved 500/200 mg og 500/100 mg hver 12. time. Endelig har effekten av behandling med tipranavir vært nært knyttet til inhiberingskvotienten (IQ) enn med oppnådde konsentrasjoner ansett som isolerte.

Tatt i betraktning de tidligere argumentene, kan det antas at det, basert på hvert fag-IQ, kan være mulig å identifisere de pasientene som er HIV-infisert i behandling med tipranavir/ritonavir ved 500/200 mg hver 12. time som kan ta forskudd av reduksjonen av ritonavir til 100 mg hver 12. time, uten å kompromittere virusreplikasjonskontrollen. Denne strategien kan forbedre tolerabiliteten for behandlingen, noe som kan resultere i bedre etterlevelse og mindre andel av behandlingen som avbrytes av denne grunn.