Клинические испытания по оценке безопасности снижения дозы ритонавира у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении типранавиром/ритонавиром 500/200 мг каждые 12 часов

Эффективность типранавира в качестве терапии неотложной помощи у ВИЧ-инфицированных пациентов оценивалась в исследованиях RESIST, в которые были включены пациенты с большим опытом антиретровирусной терапии, у которых была обнаружена вирусная недостаточность, несмотря на то, что они получали антиретровирусную терапию на основе ИП, и у которых тест на резистентность показал наличие основных мутации в гене протеазы. В этих исследованиях лечение типранавиром/ритонавиром в дозе 500/200 мг каждые 12 часов было связано с большей вероятностью достижения неопределяемой вирусной нагрузки через 48 недель наблюдения по сравнению с обычным ИП (33,6% против 15,3% соответственно). . Однако клиническая эффективность типранавира может быть ограничена появлением нежелательных явлений, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, а также изменением профиля липидов или повышением концентрации трансаминаз в плазме.

По данным исследования BI 1182.52, ответ на типранавир связан с его минимальной концентрацией в плазме крови. Так, концентрации выше 20 ммоль/л (в 10 раз выше IC90, скорректированной по связыванию с белками штаммов, устойчивых к ИПВИЧ), связаны с большой вероятностью достижения подавления репликации вируса. Эта концентрация была достигнута у 77% и 48% пациентов, получавших типранавир в дозе 500 мг каждые 12 часов одновременно с 200 и 100 мг ритонавира каждые 12 часов соответственно. Кроме того, снижение вирусной нагрузки было одинаковым у пациентов, получавших 100 или 200 мг ритонавира каждые 12 часов, если количество мутаций было менее 20. Эти данные указывают на важность объединения вирусологических (мутации в гене протеазы) и фармакокинетических данных (минимальные уровни), чтобы можно было максимизировать эффективность антиретровирусного лечения. Субанализ, в который были включены 157 пациентов исследования BI 1182.52 и 311 пациентов исследования RESIST, показал, что вирусологический ответ у пациентов, получавших лечение типранавиром/ритонавиром, был лучше у пациентов с IQ выше 25–50.

На основании этих данных можно сделать следующие выводы: типранавир является препаратом с высокой антиретровирусной активностью, в том числе при наличии основных мутаций в гене протеазы. Однако необходимость его одновременного приема с 400 мг ритонавира в день ограничивает эффективность лечения ВИЧ-инфицированных пациентов из-за высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, минимальные уровни типранавира превышали предложенную минимальную эффективную концентрацию для пациентов с предыдущим опытом применения ингибиторов протеазы (ИП). Кроме того, поскольку количество мутаций в гене протеазы ограничено, нет различий в снижении вирусной нагрузки между пациентами, получавшими лечение типранавиром/ритонавиром в дозах 500/200 мг и 500/100 мг каждые 12 часов. Наконец, эффективность лечения типранавиром была тесно связана с коэффициентом ингибирования (IQ), а не с полученными концентрациями, считающимися изолированными.

Принимая во внимание предыдущие аргументы, можно предположить, что, основываясь на IQ каждого субъекта, можно было бы выявить тех пациентов, инфицированных ВИЧ, при лечении типранавиром/ритонавиром в дозе 500/200 мг каждые 12 часов, которые могли опережать снижение ритонавир до 100 мг каждые 12 часов без ущерба для контроля репликации вируса. Эта стратегия могла бы улучшить переносимость лечения, что могло бы привести к лучшей приверженности и меньшей доле отказов от лечения по этой причине.