Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit der Dosisreduktion von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten bei der Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg alle 12 Stunden

Die Wirksamkeit von Tipranavir als Notfallbehandlung bei HIV-infizierten Patienten wurde in den RESIST-Studien untersucht, die Patienten mit umfassender antiretroviraler Erfahrung einschlossen, bei denen trotz PI-basierter antiretroviraler Therapie ein Virusversagen festgestellt wurde und bei denen ein Resistenztest das Vorliegen einer schweren Resistenz zeigte Mutationen im Protease-Gen. In diesen Studien war die Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir in einer Dosis von 500/200 mg alle 12 Stunden mit einer hohen Wahrscheinlichkeit verbunden, dass nach einer 48-wöchigen Nachbeobachtung eine nicht nachweisbare Viruslast erreicht wurde, verglichen mit konventionellem PI (33,6 % bzw. 15,3 %). . Die klinische Wirksamkeit von Tipranavir kann jedoch durch das Auftreten von Nebenwirkungen eingeschränkt werden, hauptsächlich auf gastrointestinaler Ebene, aber auch durch Veränderung des Lipidprofils oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Transaminasen.

Gemäß den Daten der Studie BI 1182.52 hängt das Ansprechen auf Tipranavir von seiner minimalen Plasmakonzentration ab. Konzentrationen über 20 mmol/L (das 10-fache der IC90, angepasst durch die Bindung an Proteine ​​von HIV-PI-resistenten Stämmen) sind daher mit einer großen Wahrscheinlichkeit verbunden, dass die Unterdrückung der Virusreplikation erreicht wird. Diese Konzentration wurde von 77 % bzw. 48 % der Patienten erreicht, die Tipranavir 500 mg alle 12 Stunden zusammen mit 200 bzw. 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden erhielten. Darüber hinaus war die Verringerung der Viruslast bei Patienten, die mit 100 oder 200 mg Ritonavir alle 12 Stunden behandelt wurden, ähnlich, solange die Anzahl der Mutationen weniger als 20 betrug. Diese Daten zeigen, wie wichtig es ist, virologische (Mutationen im Protease-Gen) und pharmakokinetische Daten (Talspiegel) zusammenzuführen, damit der Nutzen der antiretroviralen Behandlung maximiert werden kann. Die Subanalyse, die 157 Patienten der BI 1182.52-Studie und 311 Patienten der RESIST-Studie umfasste, zeigte, dass das virologische Ansprechen bei Patienten mit einer Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir bei Patienten mit einem IQ über 25-50 besser war.

Aus diesen Daten lassen sich die folgenden Schlussfolgerungen ableiten: Tipranavir ist ein Medikament mit hoher antiretroviraler Aktivität, auch bei Vorliegen größerer Mutationen im Protease-Gen. Die Notwendigkeit der gleichzeitigen Verabreichung mit 400 mg Ritonavir täglich schränkt jedoch die Wirksamkeit bei der Behandlung von HIV-infizierten Patienten aufgrund einer hohen Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen ein. Dennoch lagen die Talspiegel von Tipranavir über der vorgeschlagenen minimalen wirksamen Konzentration für Patienten mit vorheriger Erfahrung mit Proteasehemmern (IP). Da die Anzahl der Mutationen im Protease-Gen begrenzt ist, gibt es außerdem keine Unterschiede in der Verringerung der Viruslast zwischen Patienten, die mit Tipranavir/Ritonavir mit 500/200 mg und 500/100 mg alle 12 Stunden behandelt wurden. Schließlich war die Wirksamkeit der Tipranavir-Behandlung enger mit dem Hemmungsquotienten (IQ) verknüpft als mit den erhaltenen Konzentrationen, die als isoliert betrachtet wurden.

In Anbetracht der vorstehenden Argumente kann die Hypothese aufgestellt werden, dass es auf der Grundlage des IQ jedes Probanden möglich sein könnte, diejenigen HIV-infizierten Patienten zu identifizieren, die mit Tipranavir/Ritonavir in einer Dosis von 500/200 mg alle 12 Stunden behandelt werden und bei denen die Senkung des IQ vorgezogen werden könnte Ritonavir auf 100 mg alle 12 Stunden, ohne die Virusreplikationskontrolle zu beeinträchtigen. Diese Strategie könnte die Verträglichkeit der Behandlung verbessern, was zu einer besseren Adhärenz und einem geringeren Anteil an Behandlungsabbrüchen aus diesem Grund führen könnte.