Studio clinico per valutare la sicurezza della riduzione della dose di ritonavir in pazienti con infezione da HIV in trattamento con tipranavir/ritonavir 500/200 mg ogni 12 ore

L'efficacia di tipranavir come trattamento di salvataggio nei pazienti con infezione da HIV è stata valutata negli studi RESIST, che includevano pazienti con un'ampia esperienza antiretrovirale che sono stati trovati in insufficienza virale nonostante fossero in terapia antiretrovirale a base di PI e in cui il test di resistenza ha mostrato la presenza di maggiore mutazioni nel gene della proteasi. In questi studi il trattamento con tipranavir/ritonavir alla dose di 500/200 mg ogni 12 ore era correlato con una maggiore probabilità di raggiungere una carica virale non rilevabile dopo un follow-up di 48 settimane, rispetto al PI convenzionale (33,6% vs. 15,3%, rispettivamente) . Tuttavia, l'efficacia clinica di tipranavir può essere limitata dalla comparsa di eventi avversi, principalmente a livello gastrointestinale, ma anche dall'alterazione del profilo lipidico o dall'aumento della concentrazione plasmatica delle transaminasi.

Secondo i dati dello studio BI 1182.52, la risposta a tipranavir è correlata alla sua concentrazione plasmatica minima. Quindi, concentrazioni superiori a 20 mmol/L (10 volte l'IC90 regolato dal legame alle proteine ​​dei ceppi PI-resistenti dell'HIV) sono correlate con una maggiore probabilità di ottenere la soppressione della replicazione virale. Questa concentrazione è stata raggiunta rispettivamente dal 77% e dal 48% dei pazienti che hanno ricevuto tipranavir 500 mg ogni 12 ore co-somministrato con 200 e 100 mg di ritonavir ogni 12 ore. Inoltre, la diminuzione della carica virale era simile tra i pazienti trattati con 100 o con 200 mg di ritonavir ogni 12 ore, purché il numero di mutazioni fosse inferiore a 20. Questi dati affermano l'importanza di mettere insieme dati virologici (mutazioni nel gene della proteasi) e farmacocinetici (livelli minimi) in modo da massimizzare il beneficio del trattamento antiretrovirale. La sottoanalisi che ha incluso 157 pazienti dello studio BI 1182.52 e 311 pazienti dello studio RESIST ha mostrato che la risposta virologica nei pazienti trattati con tipranavir/ritonavir era migliore nei pazienti con un QI superiore a 25-50.

Da questi dati si possono trarre le seguenti conclusioni: tipranavir è un farmaco ad elevata attività antiretrovirale, anche in presenza di mutazioni maggiori nel gene della proteasi. Tuttavia, la sua necessità di essere co-somministrato con 400 mg di ritonavir al giorno, ne limita l'efficacia per il trattamento di pazienti con infezione da HIV, a causa di un'elevata incidenza di eventi avversi gastrointestinali. Tuttavia, i livelli minimi di tipranavir erano superiori alla concentrazione minima efficace proposta per i pazienti con precedente esperienza con inibitori della proteasi (IP). Inoltre, poiché il numero di mutazioni nel gene della proteasi è limitato, non ci sono differenze nella riduzione della carica virale tra i pazienti trattati con tipranavir/ritonavir a 500/200 mg e 500/100 mg ogni 12 ore. Infine, l'efficacia del trattamento con tipranavir è stata strettamente correlata al quoziente di inibizione (QI) piuttosto che alle concentrazioni ottenute considerate isolate.

Considerando le argomentazioni precedenti, si può ipotizzare che, basandosi sul QI di ogni soggetto, sia possibile identificare quei pazienti con infezione da HIV in trattamento con tipranavir/ritonavir a 500/200 mg ogni 12 ore che potrebbero anticipare la riduzione del ritonavir a 100 mg ogni 12 ore, senza compromettere il controllo della replicazione virale. Questa strategia potrebbe migliorare la tollerabilità al trattamento, il che potrebbe comportare una migliore aderenza e una minore percentuale di abbandono del trattamento per questo motivo.