Klinische proef ter beoordeling van de veiligheid van de dosisverlaging van ritonavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met tipranavir/ritonavir 500/200 mg om de 12 uur

De werkzaamheid van tipranavir als reddingsbehandeling bij hiv-geïnfecteerde patiënten werd beoordeeld in de RESIST-onderzoeken, waaraan patiënten deelnamen met een brede antiretrovirale ervaring bij wie werd vastgesteld dat ze viraal faalden ondanks antiretrovirale therapie op basis van proteaseremmers en bij wie resistentietests de aanwezigheid van belangrijke mutaties in het proteasegen. In die onderzoeken was behandeling met tipranavir/ritonavir in een dosis van 500/200 mg om de 12 uur gerelateerd aan een grote kans op het bereiken van een niet-detecteerbare virale belasting na een follow-up van 48 weken, vergeleken met conventionele PI (respectievelijk 33,6% vs. 15,3%). . De klinische werkzaamheid van tipranavir kan echter worden beperkt door het optreden van bijwerkingen, voornamelijk op gastro-intestinaal niveau, maar ook door een verandering van het lipidenprofiel of een verhoging van de plasmaconcentratie van transaminase.

Volgens de gegevens van de BI 1182.52-studie is de respons op tipranavir gerelateerd aan de dalconcentratie in het plasma. Dus, concentraties hoger dan 20 mmol/L (10 keer de IC90 aangepast door de binding aan eiwitten van HIV PI-resistente stammen) zijn gerelateerd met een grote waarschijnlijkheid om de onderdrukking van de virale replicatie te bereiken. Deze concentratie werd bereikt door de 77% en de 48% van de patiënten die tipranavir 500 mg om de 12 uur kregen samen met respectievelijk 200 en 100 mg ritonavir om de 12 uur. Bovendien was de afname van de virale belasting vergelijkbaar tussen patiënten die elke 12 uur met 100 of 200 mg ritonavir werden behandeld, zolang het aantal mutaties minder dan 20 was. Deze gegevens benadrukken het belang van het samenbrengen van virologische (mutaties in het proteasegen) en farmacokinetische gegevens (dalspiegels) zodat het voordeel van de antiretrovirale behandeling kan worden gemaximaliseerd. De subanalyse die 157 patiënten van de BI 1182.52-studie en 311 patiënten van de RESIST-studie omvatte, toonde aan dat de virologische respons bij patiënten met een behandeling met tipranavir/ritonavir beter was bij patiënten met een IQ hoger dan 25-50.

Met deze gegevens kunnen de volgende conclusies worden getrokken: tipranavir is een geneesmiddel met een hoge antiretrovirale activiteit, ook in aanwezigheid van belangrijke mutaties in het proteasegen. De noodzaak om gelijktijdig met 400 mg ritonavir per dag te worden toegediend, beperkt echter de werkzaamheid voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten, vanwege een hoge incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen. Desalniettemin lagen de dalspiegels van tipranavir boven de voorgestelde minimale effectieve concentratie voor patiënten met eerdere ervaring met proteaseremmers (IP). Bovendien zijn er, aangezien het aantal mutaties in het proteasegen beperkt is, geen verschillen in de vermindering van de virale belasting tussen patiënten die behandeld worden met tipranavir/ritonavir 500/200 mg en 500/100 mg om de 12 uur. Ten slotte is de werkzaamheid van de behandeling met tipranavir nauw verwant aan het inhibitiequotiënt (IQ) dan aan de verkregen concentraties die als geïsoleerd worden beschouwd.

Rekening houdend met de voorgaande argumenten, kan worden verondersteld dat het, uitgaande van het IQ van elk individu, mogelijk zou kunnen zijn om die HIV-geïnfecteerde patiënten te identificeren die worden behandeld met tipranavir/ritonavir in een dosis van 500/200 mg om de 12 uur. ritonavir tot 100 mg elke 12 uur, zonder de controle van de virale replicatie in gevaar te brengen. Deze strategie zou de verdraagbaarheid van de behandeling kunnen verbeteren, wat zou kunnen resulteren in een betere therapietrouw en minder afzien van de behandeling om deze reden.