Essai clinique pour évaluer la sécurité de la réduction de la dose de ritonavir chez les patients infectés par le VIH traités par tipranavir/ritonavir 500/200 mg toutes les 12 heures

L'efficacité du tipranavir en tant que traitement de secours chez les patients infectés par le VIH a été évaluée dans les études RESIST, qui incluaient des patients ayant une large expérience des antirétroviraux qui ont été trouvés en échec viral malgré un traitement antirétroviral à base d'IP et dans lesquels le test de résistance a montré la présence d'une mutations du gène de la protéase. Dans ces études, le traitement par tipranavir/ritonavir à la dose de 500/200 mg toutes les 12 heures était associé à une probabilité majeure d'atteindre une charge virale indétectable après un suivi de 48 semaines, par rapport à l'IP conventionnel (33,6 % contre 15,3 %, respectivement) . Cependant, l'efficacité clinique du tipranavir peut être limitée par l'apparition d'effets indésirables, principalement gastro-intestinaux, mais également altérant le profil lipidique ou élevant la concentration plasmatique des transaminases.

Selon les données de l'étude BI 1182.52, la réponse au tipranavir est liée à sa concentration plasmatique minimale. Ainsi, des concentrations supérieures à 20 mmol/L (10 fois l'IC90 ajustée par la liaison aux protéines des souches résistantes aux IP du VIH) sont associées à une probabilité majeure d'obtenir la suppression de la réplication virale. Cette concentration a été atteinte par les 77% et les 48% des patients ayant reçu le tipranavir 500 mg toutes les 12 heures co-administré avec 200 et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures respectivement. De plus, la diminution de la charge virale était similaire entre les patients traités avec 100 ou avec 200 mg de ritonavir toutes les 12 heures, tant que le nombre de mutations était inférieur à 20. Ces données indiquent l'importance de combiner les données virologiques (mutations du gène de la protéase) et pharmacocinétiques (niveaux creux) afin de maximiser le bénéfice du traitement antirétroviral. La sous-analyse qui a inclus 157 patients de l'étude BI 1182.52 et 311 patients de l'étude RESIST a montré que la réponse virologique des patients sous traitement par tipranavir/ritonavir était meilleure chez les patients ayant un QI supérieur à 25-50.

Avec ces données, les conclusions suivantes peuvent être déduites : le tipranavir est un médicament avec une activité antirétrovirale élevée, également en présence de mutations majeures dans le gène de la protéase. Cependant, sa nécessité d'être co-administré avec 400 mg de ritonavir par jour, limite l'efficacité pour le traitement des patients infectés par le VIH, en raison d'une incidence élevée d'événements indésirables gastro-intestinaux. Néanmoins, les concentrations minimales de tipranavir étaient supérieures à la concentration minimale efficace proposée pour les patients ayant déjà utilisé des inhibiteurs de la protéase (IP). De plus, le nombre de mutations du gène de la protéase étant limité, il n'y a pas de différence de réduction de la charge virale entre les patients traités par tipranavir/ritonavir à 500/200 mg et 500/100 mg toutes les 12 heures. Enfin, l'efficacité du traitement par le tipranavir a été étroitement liée au quotient d'inhibition (QI) qu'aux concentrations obtenues considérées comme isolées.

Compte tenu des arguments précédents, on peut émettre l'hypothèse qu'en se basant sur le QI de chaque sujet, il pourrait être possible d'identifier les patients infectés par le VIH sous traitement par tipranavir/ritonavir à 500/200 mg toutes les 12 heures qui pourraient prendre de l'avance sur la réduction de ritonavir à 100 mg toutes les 12 heures, sans compromettre le contrôle de la réplication virale. Cette stratégie pourrait améliorer la tolérabilité du traitement, ce qui pourrait se traduire par une meilleure observance et une moindre proportion d'abandons de traitement pour cette raison.