Klinikai vizsgálat a ritonavir dóziscsökkentésének biztonságának felmérésére HIV-fertőzött betegeknél Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg 12 óránkénti kezelés alatt

A tipranavir, mint HIV-fertőzött betegek mentőkezelésének hatékonyságát a RESIST vizsgálatokban értékelték, amelyekben széleskörű antiretrovirális tapasztalattal rendelkező betegek vettek részt, akiknél a PI-alapú antiretrovirális terápia ellenére vírushiányban szenvedtek, és amelyekben a rezisztencia-teszt jelentős kórkép jelenlétét mutatta ki. mutációk a proteáz génben. Ezekben a vizsgálatokban a 12 óránként 500/200 mg-os tipranavir/ritonavirrel végzett kezelés a 48 hetes követés utáni kimutathatatlan vírusterhelés jelentős valószínűségével járt, összehasonlítva a hagyományos PI-vel (33,6% vs. 15,3%). . A tipranavir klinikai hatékonyságát azonban korlátozhatja a nemkívánatos események megjelenése, főként gasztrointesztinális szinten, de a lipidprofil megváltoztatása vagy a transzaminázok plazmakoncentrációjának emelkedése is.

A BI 1182.52 vizsgálat adatai szerint a tipranavirre adott válasz a plazma minimális koncentrációjától függ. Tehát a 20 mmol/l-nél magasabb koncentrációk (a HIV PI-rezisztens törzsek fehérjéihez való kötődéssel beállított IC90 10-szerese) nagy valószínűséggel összefüggenek a vírusreplikáció-szuppresszió elérésével. Ezt a koncentrációt azon betegek 77%-a, illetve 48%-a érte el, akik 12 óránként 500 mg tipranavirt kaptak 200, illetve 100 mg ritonavirrel együtt 12 óránként. Ezenkívül a vírusterhelés csökkenése hasonló volt a 12 óránként 100 vagy 200 mg ritonavirrel kezelt betegek között, mindaddig, amíg a mutációk száma 20-nál kevesebb volt. Ezek az adatok kimondják a virológiai (mutációk a proteázgénben) és a farmakokinetikai adatok (minimális szint) összeállításának fontosságát, hogy az antiretrovirális kezelés előnyei maximalizálhatók legyenek. A BI 1182.52 vizsgálat 157 betegét és a RESIST vizsgálat 311 betegét bevonó szubanalízis azt mutatta, hogy a tipranavir/ritonavirrel kezelt betegek virológiai válasza jobb volt a 25-50-nél magasabb IQ-val rendelkező betegeknél.

Ezekből az adatokból a következő következtetések vonhatók le: a tipranavir magas antiretrovirális aktivitású gyógyszer, a proteázgén jelentős mutációinak jelenlétében is. A napi 400 mg ritonavirrel történő együttadás szükségessége azonban korlátozza a HIV-fertőzött betegek kezelésének hatékonyságát a gyomor-bélrendszeri mellékhatások magas előfordulási gyakorisága miatt. Mindazonáltal a tipranavir minimális szintje meghaladta a proteázgátlókkal (IP) korábban már tapasztalatokkal rendelkező betegek javasolt minimális hatásos koncentrációját. Továbbá, mivel a proteázgénben a mutációk száma korlátozott, nincs különbség a vírusterhelés csökkenésében a 12 óránként 500/200 mg és 500/100 mg tipranavir/ritonavirrel kezelt betegek között. Végül a tipranavir-kezelés hatékonysága szorosan összefügg a gátlási hányadossal (IQ), mint az izoláltnak tekintett koncentrációkkal.

Figyelembe véve az előző érveket, feltételezhető, hogy minden alanyi IQ alapján azonosítani lehet azokat a HIV-fertőzött betegeket, akik 12 óránként 500/200 mg tipranavir/ritonavir kezelésben részesültek, és amelyek előremozdíthatják az IQ csökkenését. ritonavirt 100 mg-ra 12 óránként, a vírusreplikáció szabályozásának veszélyeztetése nélkül. Ez a stratégia javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, ami jobb adherenciát és az emiatti kezelés elhagyásának csökkenését eredményezheti.