Badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa zmniejszenia dawki rytonawiru u pacjentów zakażonych wirusem HIV w leczeniu typranawirem/rytonawirem 500/200 mg co 12 godzin

Skuteczność typranawiru w leczeniu ratunkowym u pacjentów zakażonych wirusem HIV została oceniona w badaniach RESIST, które obejmowały pacjentów z szerokim doświadczeniem w leczeniu przeciwretrowirusowym, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne pomimo stosowania terapii przeciwretrowirusowej opartej na PI i u których test oporności wykazał obecność głównych mutacje w genie proteazy. W badaniach tych leczenie typranawirem/rytonawirem w dawce 500/200 mg co 12 godzin wiązało się z dużym prawdopodobieństwem osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa po 48 tygodniach obserwacji w porównaniu z konwencjonalnym PI (odpowiednio 33,6% vs. 15,3%). . Jednak skuteczność kliniczna typranawiru może być ograniczona przez pojawienie się działań niepożądanych, głównie ze strony przewodu pokarmowego, ale także zmianę profilu lipidowego lub zwiększenie stężenia transaminaz w osoczu.

Zgodnie z danymi z badania BI 1182.52 odpowiedź na typranawir jest związana z jego minimalnym stężeniem w osoczu. Tak więc, stężenia wyższe niż 20 mmol/l (10-krotność IC90 skorygowane o wiązanie z białkami szczepów HIV PI-opornych) są związane z dużym prawdopodobieństwem osiągnięcia supresji replikacji wirusa. Takie stężenie osiągnęło 77% i 48% pacjentów, którzy otrzymywali typranawir 500 mg co 12 godzin w skojarzeniu z odpowiednio 200 i 100 mg rytonawiru co 12 godzin. Ponadto zmniejszenie miana wirusa było podobne u pacjentów leczonych rytonawirem w dawce 100 lub 200 mg co 12 godzin, o ile liczba mutacji była mniejsza niż 20. Dane te wskazują na znaczenie połączenia danych wirusologicznych (mutacje w genie proteazy) i farmakokinetycznych (poziomy minimalne), aby można było zmaksymalizować korzyści z leczenia przeciwretrowirusowego. Subanaliza obejmująca 157 pacjentów z badania BI 1182.52 i 311 pacjentów z badania RESIST wykazała, że ​​odpowiedź wirusologiczna u pacjentów leczonych typranawirem/rytonawirem była lepsza u pacjentów z IQ powyżej 25-50.

Na podstawie tych danych można wyciągnąć następujące wnioski: typranawir jest lekiem o wysokiej aktywności przeciwretrowirusowej, również w obecności głównych mutacji w genie proteazy. Jednak konieczność jego jednoczesnego podawania z rytonawirem w dawce 400 mg dziennie ogranicza skuteczność w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV, ze względu na dużą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Niemniej jednak minimalne stężenia typranawiru przekraczały proponowane minimalne skuteczne stężenie u pacjentów z wcześniejszym doświadczeniem w stosowaniu inhibitorów proteazy (IP). Ponadto, ponieważ liczba mutacji w genie proteazy jest ograniczona, nie ma różnic w zmniejszaniu miana wirusa między pacjentami leczonymi typranawirem/rytonawirem w dawce 500/200 mg i 500/100 mg co 12 godzin. W końcu skuteczność leczenia typranawirem była ściśle związana z ilorazem hamowania (IQ) niż z uzyskanymi stężeniami uważanymi za izolowane.

Biorąc pod uwagę poprzednie argumenty, można postawić hipotezę, że na podstawie IQ każdego badanego możliwe byłoby zidentyfikowanie tych pacjentów zakażonych wirusem HIV w leczeniu typranawirem/rytonawirem w dawce 500/200 mg co 12 godzin, którzy mogliby przyspieszyć zmniejszenie rytonawiru do 100 mg co 12 godzin, bez uszczerbku dla kontroli replikacji wirusa. Taka strategia mogłaby poprawić tolerancję leczenia, co mogłoby skutkować lepszym przestrzeganiem zaleceń i mniejszym odsetkiem rezygnacji z leczenia z tego powodu.