LBH589 v kombinaci s kapecitabinem plus/minus (±) lapatinib u pacientek s rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky dokumentovaná metastatická nebo lokálně neresekovatelná, nevyléčitelná malignita, pro kterou je kapecitabin klinicky vhodný.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
3. Jsou povoleny maximálně 3 předchozí režimy u metastatického onemocnění a mohou zahrnovat další cílená léčiva, imunoterapii a chemoterapii.
4. Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
6. Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF > než spodní hranice institucionálního normálu.

7. Laboratorní hodnoty takto:

   • ANC > 1500/μL
   • Hgb > 9 g/dl
   • Krevní destičky > 100 000/ul
   • Bilirubin < 1,5 mg/dl
   • AST/SGOT < 2,5 x ULN nebo < 5,0 x ULN a ALT/SGPT u pacientů s jaterními metastázami
   • Kreatinin < 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min
   • Albumin > 3 g/dl
   • Draslík > dolní hranice normálu (LLN)
   • Fosfor > LLN
   • Vápník > LLN
   • Hořčík > LLN
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby a musí se zavázat, že zahájí dvě přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti a jednu další účinnou metodu současně. před zahájením léčby.
9. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
10. Přístupné pro léčbu a sledování.
11. Všichni pacienti musí být schopni porozumět povaze studie a dát písemný informovaný souhlas před vstupem do studie.

Další podskupina pacientů s rakovinou prsu (část 2 a část 3) Kritéria pro zařazení:

1. Nevyléčitelný karcinom prsu s měřitelným lokálně recidivujícím nebo metastatickým onemocněním.
2. Nadměrná exprese ICH 3+ nebo amplifikace FISH dokumentovaná místní laboratoří v primární nebo metastatické nádorové tkáni.
3. Předchozí léčba antracyklinem, taxanem a trastuzumabem nebo není kandidátem na takovou léčbu. Pacient mohl dostávat tyto léky v kombinaci nebo postupně pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění a/nebo adjuvantní terapii.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem HDAC nebo současná léčba kyselinou valproovou.
2. Předchozí léčba kapecitabinem.

3. Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících:

   • Screeningové EKG s QTc > 450 msec.
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
   • Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze.
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes.
   • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu. Vhodné jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí > 50 tepů za minutu.
   • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie.
   • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV NY Heart Association).
   • Blok pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok).
   • Fibrilace nebo flutter síní.
   • Pokračující léčba antiarytmiky nebo jinými léky souvisejícími s prodloužením QTc.
4. Nekorigovaná hypokalémie nebo hypomagnezémie.
5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] 180 nebo diastolický TK > 100 mm Hg) nebo nekontrolované srdeční arytmie.
6. Aktivní onemocnění CNS, včetně meningeálních metastáz.
7. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
8. Neřešený průjem > CTCAE stupeň 1.
9. Současný požadavek na léky klasifikované jako induktory nebo inhibitory CYP3A4.
10. Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lapatinib.
11. Pacienti se známou přecitlivělostí na chemoterapii 5-fluorouracilem, hodnocenou farmakoterapií, velkým chirurgickým zákrokem < 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo pacienti, u kterých nedošlo k vyléčení nežádoucích účinků předchozí terapie.
12. Pacient je < 5 let bez další primární malignity, kromě případů, kdy tato jiná primární malignita není v současné době klinicky významná nebo vyžaduje aktivní intervenci, nebo pokud jinou primární malignitou je bazocelulární karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ. Existence jakéhokoli jiného maligního onemocnění není povolena.
13. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie.
14. Těhotná nebo kojící žena nebo žena s reprodukčním potenciálem, která nepoužívá dvě účinné metody antikoncepce.
15. Mužští pacienti, jejichž sexuální partnerky jsou ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.
16. Pacienti s onemocněním gastrointestinálního traktu, které způsobuje neschopnost užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, požadavek na intravenózní (IV) výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, nekontrolované zánětlivé onemocnění gastrointestinálního traktu (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
17. Jiná souběžná závažná, nekontrolovaná infekce nebo interkurentní onemocnění, včetně, bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
18. Pacienti užívající jakékoli léky uvedené v části „Zakázané léky“ pro kapecitabin i lapatinib.
19. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií (PT a/nebo PTT > 1,2 x ULN; pacient musí mít také stabilní dávku antikoagulancia pro definovanou zdravotní indikaci).
20. Abnormální funkce štítné žlázy (TSH nebo volný T4) zjištěná při screeningu. Vhodné jsou pacienti se známou hypotyreózou, kteří jsou stabilní na náhradě štítné žlázy.

Další podskupina pacientů s rakovinou prsu (část 2 a část 3) Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba lapatinibem