LBH589 em combinação com capecitabina mais/menos (±) lapatinibe em pacientes com câncer de mama

Critério de inclusão:

1. Malignidade incurável metastática ou localmente irressecável, documentada histologicamente, para a qual a capecitabina é clinicamente apropriada.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
3. Máximo de 3 regimes anteriores em um cenário metastático permitido e pode incluir outros agentes direcionados, imunoterapia e quimioterapia.
4. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
6. A linha de base MUGA ou ECHO deve demonstrar LVEF > do que os limites inferiores do normal institucional.

7. Valores laboratoriais como segue:

   • ANC > 1500/μL
   • Hb > 9 g/dL
   • Plaquetas > 100.000/uL
   • Bilirrubina < 1,5 mg/dL
   • AST/SGOT < 2,5 x LSN ou < 5,0 x LSN e ALT/SGPT em pacientes com metástases hepáticas
   • Creatinina < 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina calculada > 50 ml/min
   • Albumina > 3 g/dL
   • Potássio > limite inferior do normal (LLN)
   • Fósforo > LLN
   • Cálcio > LIN
   • Magnésio > LLN
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado no prazo de 7 dias antes do início do tratamento e devem comprometer-se a iniciar dois métodos de controle de natalidade aceitáveis, um método de controle de natalidade altamente eficaz e um método eficaz adicional ao mesmo tempo antes de iniciar o tratamento.
9. Expectativa de vida > 12 semanas.
10. Acessível para tratamento e acompanhamento.
11. Todos os pacientes devem ser capazes de entender a natureza do estudo e dar consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo.

Subconjunto adicional de paciente com câncer de mama (parte 2 e parte 3) Critérios de inclusão:

1. Carcinoma incurável da mama, com doença mensurável localmente recorrente ou metastática.
2. Superexpressão de ICH 3+ ou amplificação de FISH documentada por um laboratório local em tecido tumoral primário ou metastático.
3. Tratamento prévio com antraciclina, taxano e trastuzumab ou não candidato a tal tratamento. O paciente pode ter recebido esses medicamentos em combinação ou em sequência para tratamento de doença localmente avançada ou metastática e/ou terapia adjuvante.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de HDAC ou tratamento atual com ácido valpróico.
2. Tratamento prévio com capecitabina.

3. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Triagem de ECG com QTc > 450 ms.
   • Síndrome do QT longo congênito.
   • História de taquicardia ventricular sustentada.
   • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes.
   • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca > 50 batimentos por minuto são elegíveis.
   • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV).
   • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular).
   • Fibrilação ou flutter atrial.
   • Terapia contínua com antiarrítmicos ou outros medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QTc.
4. Hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida.
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] 180 ou PA diastólica > 100 mm Hg) ou arritmias cardíacas não controladas.
6. Doença ativa do SNC, incluindo metástases meníngeas.
7. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Diarréia não resolvida > CTCAE grau 1.
9. Necessidade concomitante de medicamentos classificados como indutores ou inibidores do CYP3A4.
10. Doentes com história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao lapatinib.
11. Pacientes com hipersensibilidade conhecida à quimioterapia com 5-fluorouracil, terapia medicamentosa em investigação, cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais da terapia anterior.
12. O paciente está < 5 anos livre de outra malignidade primária, exceto se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa ou requerer intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ. A existência de qualquer outra doença maligna não se permite.
13. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia.
14. Grávida ou amamentando ou mulher com potencial reprodutivo que não esteja usando dois métodos eficazes de controle de natalidade.
15. Pacientes do sexo masculino cujas parceiras sexuais são mulheres em idade fértil que não usam controle de natalidade eficaz.
16. Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI), causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa (IV), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
17. Outra infecção concomitante grave e descontrolada ou doença intercorrente, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
18. Pacientes que tomam qualquer medicamento listado em "Medicamentos Proibidos" para capecitabina e lapatinibe.
19. Pacientes com coagulopatia não controlada (PT e/ou PTT > 1,2 x LSN; o paciente também deve estar em dose estável de anticoagulante para indicação médica definida).
20. Função tireoidiana anormal (TSH ou T4 livre) detectada na triagem. Pacientes com hipotireoidismo conhecido que estão estáveis ​​na reposição da tireoide são elegíveis.

Subconjunto adicional de pacientes com câncer de mama (parte 2 e parte 3) Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com lapatinib