LBH589 w skojarzeniu z kapecytabiną plus/minus (±) lapatynibem u pacjentów z rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie udokumentowany przerzutowy lub miejscowo nieoperacyjny, nieuleczalny nowotwór złośliwy, w przypadku którego kapecytabina jest klinicznie odpowiednia.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
3. Dozwolone są maksymalnie 3 wcześniejsze schematy leczenia w przypadku przerzutów, które mogą obejmować inne leki celowane, immunoterapię i chemioterapię.
4. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
6. Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF > niż dolna granica normy instytucjonalnej.

7. Wartości laboratoryjne w następujący sposób:

   • ANC > 1500/μl
   • Hgb > 9 g/dl
   • Płytki > 100 000/ul
   • Bilirubina < 1,5 mg/dl
   • AST/SGOT < 2,5 x ULN lub < 5,0 x ULN i ALT/SGPT u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Kreatynina < 1,5 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min
   • Albumina > 3 g/dl
   • Potas > dolna granica normy (DGN)
   • Fosfor > DGN
   • Wapń > DGN
   • Magnez > DGN
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i muszą zobowiązać się do jednoczesnego rozpoczęcia stosowania dwóch akceptowalnych metod kontroli urodzeń, jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń i jednej dodatkowej skutecznej metody przed rozpoczęciem leczenia.
9. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
10. Dostępny do leczenia i obserwacji.
11. Wszyscy pacjenci muszą być w stanie zrozumieć charakter badania i wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do badania.

Dodatkowa podgrupa pacjentek z rakiem piersi (część 2 i część 3) Kryteria włączenia:

1. Nieuleczalny rak piersi z mierzalną lokalnie nawracającą lub przerzutową chorobą.
2. Nadekspresja ICH 3+ lub amplifikacja FISH udokumentowana przez lokalne laboratorium w pierwotnej lub przerzutowej tkance guza.
3. Wcześniejsze leczenie antracykliną, taksanem i trastuzumabem lub brak kwalifikacji do takiego leczenia. Pacjent mógł otrzymywać te leki w skojarzeniu lub kolejno w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami i/lub terapii uzupełniającej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem HDAC lub obecne leczenie kwasem walproinowym.
2. Wcześniejsze leczenie kapecytabiną.

3. Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms.
   • Wrodzony zespół długiego QT.
   • Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego.
   • Każda historia migotania komór lub torsades de pointes.
   • Bradykardia definiowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę. Kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca > 50 uderzeń na minutę.
   • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association).
   • Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy).
   • Migotanie lub trzepotanie przedsionków.
   • Trwająca terapia lekami przeciwarytmicznymi lub innymi lekami związanymi z wydłużeniem odstępu QTc.
4. Nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia.
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi [BP] 180 lub rozkurczowe BP > 100 mm Hg) lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca.
6. Aktywna choroba OUN, w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
8. Nieuleczalna biegunka > stopnia 1. wg CTCAE.
9. Jednoczesne zapotrzebowanie na leki sklasyfikowane jako induktory lub inhibitory CYP3A4.
10. Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lapatynibu.
11. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na chemioterapię 5-fluorouracylem, eksperymentalną terapię lekową, duży zabieg chirurgiczny na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjenci, u których nie ustąpiły skutki uboczne poprzedniej terapii.
12. Pacjent jest < 5 lat wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem przypadków, gdy inny pierwotny nowotwór złośliwy nie jest obecnie klinicznie istotny lub nie wymaga aktywnej interwencji, lub jeśli innym pierwotnym nowotworem złośliwym jest rak podstawnokomórkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy. Występowanie jakiejkolwiek innej choroby nowotworowej jest niedopuszczalne.
13. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii.
14. Ciężarna lub karmiąca piersią lub kobieta w wieku rozrodczym niestosująca dwóch skutecznych metod antykoncepcji.
15. Mężczyźni, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.
16. Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego powodującymi niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego (IV), przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
17. Inne współistniejące ciężkie, niekontrolowane zakażenie lub współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
18. Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki wymienione w części „Leki zabronione” zarówno dla kapecytabiny, jak i lapatynibu.
19. Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią (PT i (lub) PTT > 1,2 x GGN; pacjent musi również przyjmować stabilną dawkę leku przeciwkrzepliwego z określonego wskazania medycznego).
20. Nieprawidłowa czynność tarczycy (TSH lub wolna T4) wykryta podczas badania przesiewowego. Kwalifikują się pacjenci ze stwierdzoną niedoczynnością tarczycy, którzy są stabilni po wymianie tarczycy.

Dodatkowa podgrupa pacjentek z rakiem piersi (część 2 i część 3) Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie lapatynibem