LBH589 in combinatie met capecitabine plus/minus (±) lapatinib bij borstkankerpatiënten

Inclusiecriteria:

1. Histologisch gedocumenteerde metastatische of lokaal inoperabele, ongeneeslijke maligniteit waarvoor capecitabine klinisch geschikt is.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar oud.
3. Maximaal 3 eerdere regimes in een gemetastaseerde setting zijn toegestaan ​​en kunnen andere gerichte middelen, immunotherapie en chemotherapie omvatten.
4. Meetbare ziekte op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria.
5. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 of 1.
6. Baseline MUGA of ECHO moet een LVEF > dan de ondergrens van de institutionele norm aantonen.

7. Laboratoriumwaarden als volgt:

   • ANC > 1500/μL
   • Hgb > 9 g/dL
   • Bloedplaatjes > 100.000/uL
   • Bilirubine < 1,5 mg/dL
   • ASAT/SGOT < 2,5 x ULN of < 5,0 x ULN en ALAT/SGPT bij patiënten met levermetastasen
   • Creatinine < 1,5 mg/dL of berekende creatinineklaring > 50 ml/min
   • Albumine > 3 g/dL
   • Kalium > ondergrens van normaal (LLN)
   • Fosfor > LLN
   • Calcium > LLN
   • Magnesium > LLN
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest laten uitvoeren binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en moeten zich ertoe verbinden om tegelijkertijd met twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te beginnen, een zeer effectieve anticonceptiemethode en een aanvullende effectieve methode. voordat u met de behandeling begint.
9. Levensverwachting > 12 weken.
10. Toegankelijk voor behandeling en nazorg.
11. Alle patiënten moeten de aard van het onderzoek kunnen begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

Aanvullende subgroep van borstkankerpatiënten (deel 2 en deel 3) Opnamecriteria:

1. Ongeneeslijk mammacarcinoom, met meetbare lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
2. ICH 3+ overexpressie of FISH-amplificatie gedocumenteerd door een lokaal laboratorium in primair of gemetastaseerd tumorweefsel.
3. Eerdere behandeling met een anthracycline, taxaan en trastuzumab of geen kandidaat voor een dergelijke behandeling. De patiënt heeft deze geneesmiddelen mogelijk in combinatie of opeenvolgend gekregen voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte en/of adjuvante therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een HDAC-remmer of huidige behandeling met valproïnezuur.
2. Eerdere behandeling met capecitabine.

3. Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Screening-ECG met een QTc > 450 msec.
   • Congenitaal lang QT-syndroom.
   • Geschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie.
   • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes.
   • Bradycardie gedefinieerd als hartslag < 50 slagen per minuut. Patiënten met een pacemaker en een hartslag > 50 slagen per minuut komen in aanmerking.
   • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek.
   • Congestief hartfalen (NY Heart Association klasse III of IV).
   • Rechter bundeltakblok en linker voorste hemiblok (bifasciculair blok).
   • Boezemfibrilleren of flutter.
   • Doorlopende therapie met anti-aritmica of andere medicijnen die verband houden met QTc-verlenging.
4. Ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
5. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] 180 of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg) of ongecontroleerde hartritmestoornissen.
6. Actieve CZS-ziekte, inclusief meningeale metastasen.
7. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
8. Onopgeloste diarree > CTCAE graad 1.
9. Gelijktijdige vereiste voor medicatie geclassificeerd als CYP3A4-inductoren of -remmers.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als lapatinib.
11. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor 5-fluorouracil-chemotherapie, experimentele medicamenteuze therapie, grote operatie < 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie.
12. Patiënt is < 5 jaar vrij van een andere primaire maligniteit, behalve als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is of actieve interventie vereist, of als de andere primaire maligniteit een basaalcelkanker of een cervicaal carcinoom in situ is. Het bestaan ​​van een andere kwaadaardige ziekte is niet toegestaan.
13. Gelijktijdig gebruik van een antikankertherapie of bestralingstherapie.
14. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft of vruchtbaar is en geen gebruik maakt van twee effectieve anticonceptiemethoden.
15. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners vrouwen zijn die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
16. Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal (GI), die het onvermogen veroorzaakt om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor intraveneuze (IV) voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
17. Andere gelijktijdige ernstige, ongecontroleerde infectie of bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
18. Patiënten die medicijnen gebruiken die worden vermeld in "Verboden medicijnen" voor zowel capecitabine als lapatinib.
19. Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie (PT en/of PTT > 1,2 x ULN; patiënt moet ook een stabiele dosis antistollingsmiddel gebruiken voor een bepaalde medische indicatie).
20. Abnormale schildklierfunctie (TSH of vrij T4) gedetecteerd bij screening. Patiënten met bekende hypothyreoïdie die stabiel zijn op schildkliervervanging komen in aanmerking.

Aanvullende subgroep van borstkankerpatiënten (deel 2 en deel 3) Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met lapatinib