LBH589 in Kombination mit Capecitabin Plus/Minus (±) Lapatinib bei Brustkrebspatientinnen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch dokumentierte metastatische oder lokal inoperable, unheilbare Malignität, für die Capecitabin klinisch geeignet ist.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Maximal 3 vorherige Therapien in einer metastasierten Umgebung sind zulässig und können andere gezielte Wirkstoffe, Immuntherapie und Chemotherapie umfassen.
4. Messbare Krankheit anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 oder 1.
6. Der Baseline-MUGA oder ECHO muss einen LVEF > als die Untergrenzen des institutionellen Normalwerts aufweisen.

7. Laborwerte wie folgt:

   • ANC > 1500/μL
   • Hgb > 9 g/dl
   • Blutplättchen > 100.000/ul
   • Bilirubin < 1,5 mg/dl
   • AST/SGOT < 2,5 x ULN oder < 5,0 x ULN und ALT/SGPT bei Patienten mit Lebermetastasen
   • Kreatinin < 1,5 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
   • Albumin > 3 g/dl
   • Kalium > untere Normgrenze (LLN)
   • Phosphor > LLN
   • Kalzium > LLN
   • Magnesium > LLN
8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen und sie müssen sich verpflichten, gleichzeitig mit zwei akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung zu beginnen, einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung und einer weiteren wirksamen Methode vor Beginn der Behandlung.
9. Lebenserwartung > 12 Wochen.
10. Zugänglich für Behandlung und Nachsorge.
11. Alle Patienten müssen in der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen und vor Studienbeginn eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Weitere Einschlusskriterien für Brustkrebspatientinnen (Teil 2 und Teil 3):

1. Unheilbares Karzinom der Brust mit messbarer lokal rezidivierender oder metastasierender Erkrankung.
2. ICH 3+-Überexpression oder FISH-Amplifikation, dokumentiert von einem lokalen Labor in primärem oder metastasiertem Tumorgewebe.
3. Vorherige Behandlung mit einem Anthracyclin, Taxan und Trastuzumab oder kein Kandidat für eine solche Behandlung. Der Patient hat diese Medikamente möglicherweise in Kombination oder nacheinander zur Behandlung einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung und/oder einer adjuvanten Therapie erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem HDAC-Hemmer oder aktuelle Behandlung mit Valproinsäure.
2. Vorherige Behandlung mit Capecitabin.

3. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms.
   • Angeborenes langes QT-Syndrom.
   • Vorgeschichte einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie.
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de pointes.
   • Bradykardie definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz > 50 Schlägen pro Minute.
   • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt.
   • Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der NY Heart Association).
   • Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block).
   • Vorhofflimmern oder -flattern.
   • Laufende Therapie mit Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die mit einer QTc-Verlängerung einhergehen.
4. Unkorrigierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
5. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BP] 180 oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg) oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
6. Aktive ZNS-Erkrankung, einschließlich meningealer Metastasen.
7. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
8. Ungelöster Durchfall > CTCAE-Grad 1.
9. Gleichzeitiger Bedarf an Medikamenten, die als CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren eingestuft sind.
10. Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Lapatinib zurückzuführen sind.
11. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer 5-Fluorouracil-Chemotherapie, einer medikamentösen Prüftherapie, einer größeren Operation < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben.
12. Der Patient ist seit < 5 Jahren frei von einem anderen primären Malignom, es sei denn, das andere primäre Malignom ist derzeit nicht klinisch bedeutsam oder erfordert keine aktive Intervention, oder wenn es sich bei dem anderen primären Malignom um einen Basalzell-Hautkrebs oder ein Zervixkarzinom in situ handelt. Das Vorliegen einer anderen bösartigen Erkrankung ist nicht zulässig.
13. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie.
14. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine zwei wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.
15. Männliche Patienten, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter sind, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
16. Patienten mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Einnahme oraler Medikamente unmöglich macht, einem Malabsorptionssyndrom, der Notwendigkeit einer intravenösen (IV) Ernährung, früheren chirurgischen Eingriffen, die die Absorption beeinträchtigen, einer unkontrollierten entzündlichen GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
17. Andere gleichzeitige schwere, unkontrollierte Infektionen oder zwischenzeitliche Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
18. Patienten, die die unter „Verbotene Medikamente“ aufgeführten Medikamente sowohl für Capecitabin als auch für Lapatinib einnehmen.
19. Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie (PT und/oder PTT > 1,2 x ULN; der Patient muss außerdem eine stabile Dosis eines Antikoagulans für eine definierte medizinische Indikation erhalten).
20. Beim Screening festgestellte abnormale Schilddrüsenfunktion (TSH oder freies T4). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit bekannter Hypothyreose, die unter Schilddrüsenersatz stabil sind.

Weitere Ausschlusskriterien für Brustkrebspatientinnen (Teil 2 und Teil 3):

1. Vorherige Behandlung mit Lapatinib