LBH589 in combinazione con capecitabina più/meno (±) lapatinib in pazienti con carcinoma mammario

Criterio di inclusione:

1. Tumore maligno metastatico o localmente non resecabile, incurabile, documentato istologicamente per il quale la capecitabina è clinicamente appropriata.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
3. È consentito un massimo di 3 regimi precedenti in un contesto metastatico e possono includere altri agenti mirati, immunoterapia e chemioterapia.
4. Malattia misurabile in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
6. Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF > rispetto ai limiti inferiori del normale istituzionale.

7. Valori di laboratorio come segue:

   • ANC > 1500/μl
   • Hgb > 9 g/dL
   • Piastrine > 100.000/uL
   • Bilirubina < 1,5 mg/dL
   • AST/SGOT < 2,5 x ULN o < 5,0 x ULN e ALT/SGPT in pazienti con metastasi epatiche
   • Creatinina < 1,5 mg/dL o clearance calcolata della creatinina > 50 ml/min
   • Albumina > 3 g/dL
   • Potassio > limite inferiore della norma (LLN)
   • Fosforo > LLN
   • Calcio > LLN
   • Magnesio > LLN
8. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e devono impegnarsi a iniziare due metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace di controllo delle nascite e un metodo efficace aggiuntivo allo stesso tempo prima di iniziare il trattamento.
9. Aspettativa di vita > 12 settimane.
10. Accessibile per il trattamento e il follow-up.
11. Tutti i pazienti devono essere in grado di comprendere la natura dello studio e dare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio.

Sottogruppo aggiuntivo di pazienti con carcinoma mammario (Parte 2 e Parte 3) Criteri di inclusione:

1. Carcinoma mammario incurabile, con malattia misurabile localmente ricorrente o metastatica.
2. Sovraespressione ICH 3+ o amplificazione FISH documentata da un laboratorio locale nel tessuto tumorale primario o metastatico.
3. Trattamento precedente con un'antraciclina, taxano e trastuzumab o non candidato a tale trattamento. Il paziente può aver ricevuto questi farmaci in combinazione o in sequenza per il trattamento della malattia localmente avanzata o metastatica e/o terapia adiuvante.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con un inibitore dell'HDAC o trattamento in corso con acido valproico.
2. Precedente trattamento con capecitabina.

3. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • ECG di screening con un QTc > 450 msec.
   • Sindrome congenita del QT lungo.
   • Storia di tachicardia ventricolare sostenuta.
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsioni di punta.
   • Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto. Sono idonei i pazienti con pacemaker e frequenza cardiaca > 50 battiti al minuto.
   • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classe NY Heart Association III o IV).
   • Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare).
   • Fibrillazione o flutter atriale.
   • Terapia in corso con antiaritmici o altri farmaci associati al prolungamento dell'intervallo QTc.
4. Ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta.
5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] 180 o PA diastolica > 100 mm Hg) o aritmie cardiache non controllate.
6. Malattia attiva del sistema nervoso centrale, comprese le metastasi meningee.
7. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Diarrea irrisolta > grado CTCAE 1.
9. Necessità concomitante di farmaci classificati come induttori o inibitori del CYP3A4.
10. Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lapatinib.
11. Pazienti con nota ipersensibilità alla chemioterapia con 5-fluorouracile, terapia farmacologica sperimentale, chirurgia maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali della terapia precedente.
12. - Il paziente è < 5 anni libero da un altro tumore maligno primitivo, tranne se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo o richiede un intervento attivo, o se l'altro tumore maligno primario è un carcinoma cutaneo a cellule basali o un carcinoma cervicale in situ. L'esistenza di qualsiasi altra malattia maligna non è permessa.
13. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
14. Incinta o allattamento o donna con potenziale riproduttivo che non utilizza due metodi efficaci di controllo delle nascite.
15. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile che non utilizzano un controllo delle nascite efficace.
16. Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI), che causano l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa (IV), precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
17. Altre infezioni gravi e non controllate concomitanti o malattie intercorrenti, incluse ma non limitate a infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
18. Pazienti che assumono qualsiasi farmaco elencato in "Farmaci proibiti" sia per capecitabina che per lapatinib.
19. Pazienti con coagulopatia non controllata (PT e/o PTT > 1,2 x ULN; il paziente deve anche essere in dose stabile di anticoagulante per un'indicazione medica definita).
20. Funzione tiroidea anormale (TSH o T4 libero) rilevata allo screening. Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo noto che sono stabili sulla sostituzione della tiroide.

Sottogruppo aggiuntivo di pazienti con cancro al seno (Parte 2 e Parte 3) Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con lapatinib