LBH589 в комбинации с капецитабином плюс/минус (±) лапатиниб у пациентов с раком молочной железы

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденное метастатическое или локально нерезектабельное неизлечимое злокачественное новообразование, для которого капецитабин клинически подходит.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
3. Разрешено не более 3 предшествующих схем в условиях метастазирования, которые могут включать другие таргетные препараты, иммунотерапию и химиотерапию.
4. Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
6. Базовый уровень MUGA или ECHO должен демонстрировать ФВ ЛЖ > нижней границы установленной нормы.

7. Лабораторные значения следующие:

   • АЧН > 1500/мкл
   • Hgb > 9 г/дл
   • Тромбоциты > 100 000/мкл
   • Билирубин < 1,5 мг/дл
   • АСТ/SGOT < 2,5 x ВГН или < 5,0 x ВГН и АЛТ/SGPT у пациентов с метастазами в печень
   • Креатинин < 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин
   • Альбумин > 3 г/дл
   • Калий > нижней границы нормы (LLN)
   • Фосфор > LLN
   • Кальций > LLN
   • Магний > LLN
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней до начала лечения и должны принять одновременно два приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью и один дополнительный эффективный метод. до начала лечения.
9. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
10. Доступен для лечения и наблюдения.
11. Все пациенты должны быть в состоянии понять характер исследования и дать письменное информированное согласие до включения в исследование.

Дополнительная подгруппа пациентов с раком молочной железы (Часть 2 и Часть 3) Критерии включения:

1. Неизлечимая карцинома молочной железы с измеримым локально рецидивирующим или метастатическим заболеванием.
2. Сверхэкспрессия ICH 3+ или амплификация FISH, документированная местной лабораторией в первичной или метастатической опухолевой ткани.
3. Предшествующее лечение антрациклином, таксаном и трастузумабом или отсутствие кандидата на такое лечение. Пациент мог получать эти препараты в комбинации или последовательно для лечения местно-распространенного или метастатического заболевания и/или адъювантной терапии.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором HDAC или текущее лечение вальпроевой кислотой.
2. Предшествующее лечение капецитабином.

3. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мс.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
   • История устойчивой желудочковой тахикардии.
   • Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes.
   • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимулятором и частотой сердечных сокращений > 50 ударов в минуту имеют право на участие.
   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование.
   • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV NY Heart Association).
   • Блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя полублокада (бифасцикулярная блокада).
   • Мерцательная аритмия или трепетание.
   • Продолжающаяся терапия антиаритмическими средствами или другими препаратами, связанными с удлинением интервала QTc.
4. Некорригированная гипокалиемия или гипомагниемия.
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] 180 или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) или неконтролируемые сердечные аритмии.
6. Активное заболевание ЦНС, включая менингеальные метастазы.
7. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Неразрешившаяся диарея > CTCAE степени 1.
9. Сопутствующая потребность в лекарствах, классифицируемых как индукторы или ингибиторы CYP3A4.
10. Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с лапатинибом.
11. Пациенты с известной гиперчувствительностью к химиотерапии 5-фторурацилом, исследуемой лекарственной терапии, серьезным хирургическим вмешательствам менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов предыдущей терапии.
12. Пациент менее 5 лет свободен от другого первичного злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым или не требует активного вмешательства, или если другим первичным злокачественным новообразованием является базально-клеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ. Наличие любого другого злокачественного заболевания не допускается.
13. Одновременное использование любой противораковой терапии или лучевой терапии.
14. Беременные, кормящие грудью или женщины репродуктивного возраста, не использующие два эффективных метода контроля над рождаемостью.
15. Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры - женщины детородного возраста, не использующие эффективные противозачаточные средства.
16. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающими неспособность принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, потребностью во внутривенном (в/в) питании, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, неконтролируемыми воспалительными заболеваниями ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
17. Другая сопутствующая тяжелая, неконтролируемая инфекция или интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
18. Пациенты, принимающие какие-либо лекарства, перечисленные в разделе «Запрещенные лекарства» как для капецитабина, так и для лапатиниба.
19. Пациенты с неконтролируемой коагулопатией (ПВ и/или АЧТВ > 1,2 x ВГН; пациент также должен получать стабильную дозу антикоагулянта по определенным медицинским показаниям).
20. Аномальная функция щитовидной железы (ТТГ или свободный Т4), обнаруженная при скрининге. Пациенты с известным гипотиреозом, которые стабильны после замены щитовидной железы, имеют право на участие.

Дополнительная подгруппа пациентов с раком молочной железы (часть 2 и часть 3) Критерии исключения:

1. Предшествующее лечение лапатинибом