LBH589 en combinación con capecitabina más/menos (±) lapatinib en pacientes con cáncer de mama

Criterios de inclusión:

1. Neoplasia maligna incurable, metastásica o localmente irresecable documentada histológicamente para la cual la capecitabina es clínicamente adecuada.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
3. Se permite un máximo de 3 regímenes previos en un entorno metastásico y puede incluir otros agentes dirigidos, inmunoterapia y quimioterapia.
4. Enfermedad medible según los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
6. La MUGA o el ECHO basales deben demostrar FEVI > que los límites inferiores de la normalidad institucional.

7. Valores de laboratorio de la siguiente manera:

   • RAN > 1500/μL
   • Hgb > 9 g/dl
   • Plaquetas > 100.000/ul
   • Bilirrubina < 1,5 mg/dL
   • AST/SGOT < 2,5 x ULN o < 5,0 x ULN y ALT/SGPT en pacientes con metástasis hepáticas
   • Creatinina < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min
   • Albúmina > 3 g/dL
   • Potasio > límite inferior de lo normal (LLN)
   • Fósforo > LLN
   • Calcio > LLN
   • Magnesio > LLN
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y deben comprometerse a comenzar con dos métodos anticonceptivos aceptables, un método anticonceptivo altamente efectivo y un método efectivo adicional al mismo tiempo. antes de iniciar el tratamiento.
9. Esperanza de vida > 12 semanas.
10. Accesible para tratamiento y seguimiento.
11. Todos los pacientes deben poder comprender la naturaleza del estudio y dar su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.

Subconjunto adicional de pacientes con cáncer de mama (Parte 2 y Parte 3) Criterios de inclusión:

1. Carcinoma incurable de mama, con enfermedad medible localmente recurrente o metastásica.
2. Sobreexpresión de ICH 3+ o amplificación FISH documentada por un laboratorio local en tejido tumoral primario o metastásico.
3. Tratamiento previo con una antraciclina, taxano y trastuzumab o no candidato a dicho tratamiento. El paciente puede haber recibido estos medicamentos en combinación o en secuencia para el tratamiento de enfermedad localmente avanzada o metastásica y/o terapia adyuvante.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de HDAC o tratamiento actual con ácido valproico.
2. Tratamiento previo con capecitabina.

3. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

   • ECG de cribado con un QTc > 450 mseg.
   • Síndrome de QT largo congénito.
   • Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida.
   • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes.
   • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca > 50 latidos por minuto son elegibles.
   • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (NY Heart Association clase III o IV).
   • Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular).
   • Fibrilación o aleteo auricular.
   • Terapia en curso con antiarrítmicos u otros medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QTc.
4. Hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida.
5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] 180 o PA diastólica > 100 mm Hg) o arritmias cardíacas no controladas.
6. Enfermedad activa del SNC, incluidas las metástasis meníngeas.
7. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Diarrea no resuelta > grado 1 CTCAE.
9. Requerimiento concomitante de medicamentos clasificados como inductores o inhibidores de CYP3A4.
10. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lapatinib.
11. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la quimioterapia con 5-fluorouracilo, terapia farmacológica en investigación, cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de la terapia anterior.
12. El paciente está < 5 años libre de otra malignidad primaria, excepto si la otra malignidad primaria no es actualmente clínicamente significativa o requiere una intervención activa, o si otra malignidad primaria es un cáncer de piel de células basales o un carcinoma de cuello uterino in situ. No se permite la existencia de ninguna otra enfermedad maligna.
13. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia.
14. Embarazada o amamantando o mujer en edad reproductiva que no usa dos métodos anticonceptivos efectivos.
15. Pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos efectivos.
16. Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI), que causa incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
17. Otras infecciones graves concurrentes no controladas o enfermedades intercurrentes, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Pacientes que toman cualquiera de los medicamentos enumerados en "Medicamentos prohibidos" tanto para capecitabina como para lapatinib.
19. Pacientes con coagulopatía no controlada (PT y/o PTT > 1,2 x ULN; el paciente también debe recibir una dosis estable de anticoagulante para una indicación médica definida).
20. Función tiroidea anormal (TSH o T4 libre) detectada en el cribado. Los pacientes con hipotiroidismo conocido que están estables con reemplazo de tiroides son elegibles.

Subconjunto adicional de pacientes con cáncer de mama (Parte 2 y Parte 3) Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con lapatinib