Echo hodnocení intraventrikulární dyssynchronie (IMPROVE)

Studie IMPROVE má 3 hlavní cíle:

1. definice referenčních hodnot indexů echokardiografické mechanické dyssynchronie (DYS) v populaci zdravých subjektů;
2. definice proveditelnosti a reprodukovatelnosti takových indexů u zdravých subjektů au pacientů se srdečním selháním podstupujících implantaci biventrikulárního kardiostimulátoru;

3. definice přesnosti takových indexů pro predikci odezvy na CRT.

   STUDOVAT DESIGN. Multicentrická, prospektivní, observační studie, která bude provedena na 6 italských pracovištích s uznávanou odborností v hodnocení DYS LK a implantaci biventrikulárního kardiostimulátoru. Bude zahrnuto alespoň 120 zdravých subjektů (přibližně 20 na místo) a 216 pacientů se srdečním selháním kandidátů na CRT (přibližně 36 na místo). S tímto objemem vzorku je možné testovat statisticky významné rozdíly kolem 7 %, s alfa=0,05 a beta=0,50. Definice zdravého subjektu zahrnuje absenci anamnézy a symptomů jakéhokoli kardiovaskulárního onemocnění, normální fyzikální vyšetření a EKG. Stejné komerční ultrazvukové zařízení bude použito pro získávání obrazu v každém vyšetřovacím centru a echo studie budou odeslány do základní laboratoře k analýze.

   Bude zvažována ischemická i neischemická etiologie srdečního selhání. Pacienti s trvalou nebo přetrvávající fibrilací nebo flutterem síní budou vyloučeni, protože tito pacienti nemohou mít prospěch ze síňově-komorové složky resynchronizace.

   Následující hodnocení:

   - klinické vyšetření včetně odhadu třídy NYHA;

   • 12svodové standardní EKG;
   • echokardiografické vyšetření. bude provedena do 7 dnů před CRT a zopakována po 3 měsících CRT. Pacienti dostanou veškerou vhodnou léčbu srdečního selhání, která zahrnuje diuretikum, ACE-inhibitor nebo blokátor receptoru pro angiotenzin a obvykle digitalis a beta-blokátor. Dávky těchto základních léků budou během období sledování udržovány na maximální úrovni.

   Odpověď na CRT bude hodnocena po 3 měsících CRT takto:

   • Odpověď CRT: kombinovaný cílový bod definovaný jako zlepšení třídy NYHA alespoň o jeden stupeň a echokardiografický pokles end-systolického objemu LK alespoň o 10 % vzhledem k výchozí hodnotě (variace jsou považovány za relativní hodnoty);
   • CRT non-response: úmrtí ze srdečních příčin nebo nedosažení výše předem specifikované třídy NYHA a echokardiografické změny.

   Pacienti, kteří zemřou z nekardiálních příčin, nebudou považováni za nereagující, ale opustí studii.

   ECHOKARDIOGRAFIE

   - Pořizování snímků. Konvenční dvourozměrná (2D) echokardiografie v M-módu a B-módu, konvenční pulzní (PW), kontinuální (CW) vlnová a barevná dopplerografie, tkáňové dopplerovské zobrazování (TDI), trojplošné tkáňové synchronizační zobrazování (TSI) a RT3DE techniky. používá se pro sběr dat v každém místě pomocí echo skeneru GE-Vingmed Vivid 7 Dimension (GE Healthcare, Horten, Norsko), vybaveného širokopásmovou sondou M3s (2,5 MHz) a maticovou 3V sondou (2,5 MHz), a software EchoPAC v. BT05 nebo vyšší.

   Ultrazvukové vyšetření bude provedeno po 10 minutách klidu s pacientem v poloze proleženiny na levé straně (pokud není uvedeno jinak). Standardní parasternální, apikální a subkostální pohledy budou získány konvenční 2D modalitou. Z parasternálního přístupu budou shromážděny 3 standardní pohledy na krátkou osu (bazální, střední komora a apikální). Zobrazení krátké osy střední levé osy bude vybráno s papilárním svalem jako konzistentním vnitřním anatomickým orientačním bodem a bude věnována velká pozornost orientaci snímku na co možná nejvíce kruhovou geometrii. Šikmé pohledy s eliptickou geometrií nebudou zaznamenány. Z apikálního přiblížení budou pořízeny 3 standardní apikální pohledy (4komorový, 2komorový, dlouhá osa) také v trojplošném režimu. Pomocí této techniky, jakmile je apikální 4-komorový pohled optimalizován podobně jako ten získaný s tradičním 2D snímačem, sekundární obrazové roviny (tj. apikální 2-komorové a dlouhé osy) se automaticky zobrazí v zobrazení se čtyřmi obrazovkami. Relativní úhly mezi 3 obrazovými rovinami budou upraveny tak, aby získaly 3 standardní apikální pohledy podle anatomických orientačních bodů. Všechny apikální snímky (2D a trojplošné) budou shromažďovány v odstínech šedé, barevném TDI a TSI modalitě. Nastavení zisku bude upraveno pro rutinní klinické 2D zobrazování ve stupních šedi, aby se optimalizovala definice endokardu; snímková frekvence bude udržována mezi 55 a 70 snímky za sekundu, aby byla umožněna následná analýza sledování skvrn (viz níže). Sektorový úhel, hloubka a frekvence opakování Dopplerova pulsu budou optimalizovány tak, aby bylo dosaženo nejvyšší možné snímkové frekvence (>100 fps), čímž se zabrání ztrátě prostorových dat a aliasingu v modalitě TDI. Soubory dat RT3DE budou získány z apikálního přístupu ihned po pořízení 2D apikálních pohledů, s pacientem ve stejné poloze. Aby bylo možné zahrnout celý LV do 3D datové sady, použije se režim celoobjemového získávání. Pomocí tohoto přístupu je možné "sšít" dohromady 4 dílčí objemy získané v reálném čase v průběhu po sobě jdoucích srdečních cyklů podle dříve popsané techniky a protokolu. Tím se vytvoří on-line vykreslený obraz skenovacího sektoru s časovým rozlišením přibližně 40-50 ms, což odpovídá rychlosti hlasitosti 20-25 svazků za sekundu. Měření objemů RT3DE bude prováděno off-line (4D analýza, TomTec Gmbh, Ubterschlessheim, Německo).

   Pro studium MR bude provedeno standardní barevné dopplerovské vyšetření v apikálních 4- a 2-komorových zobrazeních pro vizualizaci regurgitačního proudu; oblast konvergence toku bude zaznamenávána v apikálním 4komorovém zobrazení v režimu zoom, se základní linií barevného pruhu nastavenou mezi 30 a 40 cm/s; nakonec bude pořízeno CW Dopplerovo sledování regurgitačního výtrysku ve 4-komorovém zobrazení.

   PW dopplerovské vyšetření bude provedeno umístěním objemu vzorku na úrovni hrotů chlopně v apikálním 4-komorovém zobrazení pro posouzení mitrálního přítoku a na úrovni aortálního anulu pro posouzení odtoku aorty.

   Všechny konvenční snímky a snímky TDI budou pořízeny ve formátu cineloop během konce platnosti blokování (pokud není uvedeno jinak). Každý cineloop a Dopplerův záznam bude obsahovat 3 srdeční cykly. Všechny obrázky a křivky budou uloženy na CD-ROM pro následnou analýzu. V době echo vyšetření bude také změřen krevní tlak.

   - Měření. Velikost LK bude hodnocena měřením end-diastolického a end-systolického průměru (EDD, ESD, cm) na 2D parasternálních snímcích s krátkou osou a výpočtem enddiastolického a end-systolického objemu (EDV, ESV, ml) pomocí RT3DE . EDD a EDV budou indexovány pro plochu povrchu těla. Systolická funkce LK bude hodnocena jak pomocí ejekční frakce (EF, %) vypočítané z objemů, tak pomocí Dopplerova dP/dt (mmHg/ms) vypočítaného ze sledování CW MR, bude-li k dispozici. Závažnost MR bude vyhodnocena pomocí: (1) maximální plochy regurgitačního proudu vizualizované barevným Dopplerem v apikálních 4- a 2-komorových pohledech (bude vypočtena průměrná hodnota dvou pohledů); (2) metoda PISA; (3) trvání CW dopplerovského sledování toku regurgitantu. Systolický tlak v plicnici (sPAP) bude vypočítán ze záznamu CW trikuspidální regurgitace.

   Bylo vybráno několik indexů DYS LK na základě publikovaných validačních studií, ve kterých byla reverzní remodelace LK považována za konečný bod (jednotlivý nebo kombinovaný) a nejméně 3 měsíce sledování po použití CRT. Indexy dyssynchronie budou vypočteny tak, jak bylo dříve uvedeno v literatuře (příslušná hraniční hodnota pro predikci pozitivní odpovědi na CRT je uvedena v závorkách).

   Indexy M-režimu

   • Zpoždění pohybu septa k zadní stěně (mezní hodnota = 130 ms): měření bude získáno ze sledování LK v M-módu jako časový interval mezi maximálním pohybem septa dovnitř a levou zadní stěnou.
   • Postsystolický posun laterální stěny: rozdíl intervalů od začátku QRS do maximálního systolického posunu bazální laterální stěny LK (hodnoceno M-módem v apikálním 4-komorovém zobrazení) a od začátku QRS do začátku E vlny (hodnoceno PW Dopplerem mitrálního přítoku); kladná hodnota označuje patologickou post-systolickou kontrakci.

   TDI časové intervaly a indexy

   - Čas do maximální systolické rychlosti: interval od začátku QRS do maximální pozitivní rychlosti během ejekční periody. V tomto měření nebudou použity rychlosti v izovolumických kontrakcech a relaxačních periodách. Oblast zájmu (ROI) (kruhový tvar 6 x 6 mm) bude umístěna uprostřed každého segmentu. Čas do maximální rychlosti (Tv) bude měřen na každé křivce od začátku Q (nebo R) vlny na EKG do maximální pozitivní systolické rychlosti během ejekční fáze, která byla dříve definována dobou otevření a uzavření aortální chlopně. Pokud nebude pozorována kladná rychlost, segment bude z výpočtu vyloučen. Pokud bude v periodě ejekční periody více vrcholů se stejnou rychlostí, bude vybrán nejstarší vrchol.

   • Čas do maximální rychlosti, včetně postejekční periody: interval od začátku QRS do maximální pozitivní rychlosti, včetně doby po uzavření aortální chlopně. Vše ostatní jako výše.
   • Doba do vrcholového napětí: interval od nástupu QRS do vrcholového negativního napětí v průběhu srdečního cyklu, včetně postsystolického zkrácení. Oblast zájmu (ROI) (6 x 12 mm oválný tvar) bude umístěna uprostřed každého segmentu. Pokud negativní deformace nebude identifikována, bude segment z výpočtu vyloučen.
   • Doba do dosažení maximálního napětí překračujícího uzávěr aortální chlopně (ExcT: překročení času): interval mezi značkou uzávěru aorty a nejnižší hodnotou sledování napětí. ExcT bude považováno za 0, když nejnižší křivka deformace nepřekročí uzávěr aortální chlopně. Vše ostatní jako výše.

   Kromě výše popsaných časových intervalů bude trojplošné zobrazení TSI elektromechanických zpoždění LV vyhodnoceno vizuálně (VT-TSI) během fáze systolické ejekční fáze, aby se identifikovalo závažné zpoždění laterální stěny označené přítomností červené barvy na laterální stěna (samotná nebo ve spojení s jinými silně opožděnými segmenty).

   Pomocí výše popsaných časových intervalů budou měřeny následující indexy DY uváděné v literatuře:

   • Septální laterální zpoždění (mezní hodnota = 65 ms): maximální časové zpoždění mezi maximálními systolickými rychlostmi mezi čtyřmi bazálními segmenty při pohledu na 4 a 2 komory.
   • Anteroseptální-posteriorní zpoždění (mezní hodnota = 65 ms): absolutní časový rozdíl v čase do dosažení maximální systolické rychlosti, včetně postejekčního období, mezi bazálním inferolaterálním a bazálním anteroseptálním segmentem.
   • Standardní odchylka v čase do dosažení maximální systolické rychlosti ve 12 bazálních a středních segmentech pomocí dvourozměrného tkáňového Dopplera (mezní hodnota = 33,6 ms) a nové trojplošné TSI modality (Tv-SD index).
   • Směrodatná odchylka v čase do maximálního napětí (mezní hodnota = 60 ms) mezi 12 bazálními a středními segmenty jako index dyssynchronie odvozený od kmene (11).
   • Celková doba zátěže přesahující uzávěr aortální chlopně (mezní hodnota = 760 ms) jako součet 12 bazálních a středních segmentů ExcTs (10).

   Rovněž bude testován kombinovaný přístup založený na indexu Tv-SD (mezní hodnota = 34,4 ms) a závažném zpoždění laterální stěny VT-TSI, jak popsal Yu et al.

   RT3DE Pro každý ze 16 segmentů LV bude změřena doba potřebná k dosažení minimálního regionálního objemu a vyjádřena jako procento srdečního cyklu. Poté bude vypočítán index systolické dyssynchronie (mezní hodnota = 8,3 %) jako směrodatná odchylka v čase do minimálního regionálního objemu.

   Analýza sledování stopy U každého ze 6 segmentů pohledu na krátkou osu střední komory bude měřena doba do dosažení maximální radiální deformace. Poté bude vypočítán index radiálního přetvoření DYS (mezní hodnota = 130 ms) jako rozdíl mezi nejranějším a posledním časem dosažení maximálního přetvoření.

   Echo jádro a periferní laboratoř. Všichni zkoušející musí před účastí ve studii získat souhlas základní laboratoře zasláním testovacího CD-ROM odpovídající kvality do základní laboratoře. Základní laboratoř se bude nacházet v Udine (L.P. Badano). Ve 2 periferních laboratořích bude načtena řada ultrazvukových snímků a tras, aby se otestovala mezilaboratorní reprodukovatelnost pro hodnocení indexů dyssynchronie.

   Optimalizace atrioventrikulárního zpoždění bude provedena před propuštěním pomocí dopplerovské echokardiografie transmitrálního průtoku, aby byla zajištěna maximální doba plnění LK bez ohrožení resynchronizace srdce.

   Plán statistické analýzy.

   • Deskriptivní statistika. Spojité proměnné budou popsány jako průměr a standardní odchylka a kategorické proměnné jako počty a procenta.

   • Statistická analýza: obecnost. Analýza spojitých proměnných bude prováděna standardními metodami, pokud neexistuje důkaz o významné odchylce od předpokladů normality, v takovém případě budou ke generování intervalů spolehlivosti použity neparametrické metody „bootstrap“. Oboustranná p-hodnota

     1) Hodnocení proveditelnosti a reprodukovatelnosti indexů DYS

   • Proveditelnost. Proveditelnost je definována pro každý index DYS počtem pacientů, u kterých byl index skutečně změřen nebo vypočítán vzhledem k počtu pacientů, u kterých bylo měření nebo výpočet proveden. Proveditelnost bude hodnocena zvlášť u normálních jedinců a u pacientů.
   • Měření DYS indexů bude opakováno v 15 základních studiích s normálním stavem a 15 základních studiích pacientů stejným a druhým pozorovatelem alespoň jeden týden po prvním hodnocení v základní laboratoři, aby se otestovala variabilita mezi pozorovateli a mezi pozorovateli. Ve dvou periferních laboratořích se odečítají stejné normální a pacientské studie, aby se otestovala mezilaboratorní variabilita. Všichni pozorovatelé nebudou znát charakteristiky pacientů, včetně údajů EKG. Linův korelační koeficient a Bland-Altmanovy limity shody (LOA) budou použity pro hodnocení intraobserver, interobserver a interlaboratorní variability.

   • Pro vyhodnocení síly asociace mezi hodnotami indexů dyssynchronie na počátku jak u normálních, tak u pacientů, bude vypočítán Pearson R a jeho 95% interval spolehlivosti (95% C.I.).

     2) Hodnocení účinků CRT

   • Změny v čase. K porovnání výchozích a 3měsíčních kontinuálních a kategoriálních hodnot bude použit párový Studentův t test nebo test homogenity přesné symetrie.

     3) Vyhodnocení prediktivní hodnoty indexů dyssynchronie

   • Asociace s odezvou CRT a analýzou výkonu. Souvislost mezi výchozími indexy dyssynchronie, považovanými za spojité proměnné, a odpovědí CRT po 3 měsících bude hodnocena pomocí logistického modelu. S dostupnou velikostí vzorku a hodnotou alfa 5 % je síla pro detekci pozorované asociace indexů dyssynchronie s odezvou CRT vypočítána na 80 % pro každý parametr.
   • Asociace s odpovědí CRT na základě mezní hodnoty DYS. Parametry DYS budou také dichotomizovány podle předem specifikovaných hraničních hodnot odvozených z předchozích zpráv (viz výše). Výkonnost modelu bude empiricky porovnána prostřednictvím statistiky c pro rozlišovací schopnost (odpovídající oblasti pod křivkou ROC založené na modelu: čím blíže k 1, tím lepší model). Bude vypočítána citlivost a specificita dichotomizovaných parametrů dyssynchronie s ohledem na odpověď.
   • Asociace s echokardiografickými změnami. Asociace výchozích indexů dyssynchronie na kontinuální škále s relativními změnami v echokardiografické EF a ESV po 3 měsících CRT bude hodnocena pomocí Pearson R.