Ocena echa dyssynchronii śródkomorowej (IMPROVE)

Badanie IMPROVE ma 3 główne cele:

1. określenie wartości referencyjnych wskaźników echokardiograficznej dyssynchronii mechanicznej (DYS) w populacji osób zdrowych;
2. określenie wykonalności i powtarzalności takich wskaźników u osób zdrowych oraz u pacjentów z HF poddawanych implantacji stymulatora dwukomorowego;

3. określenie dokładności takich wskaźników do przewidywania odpowiedzi na CRT.

   PROJEKT BADANIA. Wieloośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne, które zostanie przeprowadzone w 6 włoskich ośrodkach o uznanej wiedzy specjalistycznej w ocenie LV DYS i implantacji stymulatora dwukomorowego. Zarejestrowanych zostanie co najmniej 120 zdrowych osób (około 20 na ośrodek) i 216 pacjentów z HF, kandydatów do CRT (około 36 na ośrodek). Przy takiej objętości próbki możliwe jest przetestowanie statystycznie istotnych różnic około 7%, przy alfa=0,05 i beta=0,50. Definicja osoby zdrowej obejmuje brak wywiadu i objawów jakiejkolwiek choroby sercowo-naczyniowej, prawidłowe badanie fizykalne i EKG. Ten sam komercyjny sprzęt ultrasonograficzny zostanie wykorzystany do akwizycji obrazu w każdym ośrodku badawczym, a badania echa zostaną przesłane do głównego laboratorium w celu analizy.

   Rozważona zostanie zarówno niedokrwienna, jak i nieniedokrwienna etiologia HF. Pacjenci z trwałym lub uporczywym migotaniem lub trzepotaniem przedsionków zostaną wykluczeni, ponieważ ci pacjenci nie mogą odnieść korzyści z komponentu resynchronizacji przedsionkowo-komorowej.

   Następujące oceny:

   - badanie kliniczne, w tym ocena klasy NYHA;

   • 12-odprowadzeniowe standardowe EKG;
   • badanie echokardiograficzne. zostanie przeprowadzona w ciągu 7 dni przed CRT i powtórzona po 3 miesiącach CRT. Pacjenci otrzymają wszystkie odpowiednie metody leczenia HF, które obejmują lek moczopędny, inhibitor ACE lub bloker receptora angiotensyny i zazwyczaj glikozydy naparstnicy oraz beta-adrenolityk. Dawki tych leków podstawowych będą utrzymywane na maksymalnym poziomie w okresie obserwacji.

   Odpowiedź na CRT zostanie oceniona po 3 miesiącach CRT w następujący sposób:

   • odpowiedź CRT: połączony punkt końcowy zdefiniowany jako poprawa klasy NYHA o co najmniej jeden stopień i echokardiograficzne zmniejszenie objętości końcowoskurczowej LV o co najmniej 10% w stosunku do wartości wyjściowych (zmiany uważa się za wartości względne);
   • Brak odpowiedzi na CRT: zgon z przyczyn sercowych lub nieosiągnięcie określonej powyżej klasy NYHA i zmiany echokardiograficzne.

   Pacjenci, którzy umrą z przyczyn niezwiązanych z sercem, nie będą uważani za niereagujących na leczenie, ale zostaną opuszczeni z badania.

   ECHOKARDIOGRAFIA

   - Akwizycja obrazu. Konwencjonalna echokardiografia dwuwymiarowa (2D) w trybie M i trybie B, konwencjonalna echokardiografia pulsacyjna (PW), ciągła (CW) fala i kolorowy Doppler, obrazowanie Dopplera tkankowego (TDI), trójpłaszczyznowe obrazowanie synchronizacji tkanek (TSI) i techniki RT3DE będą wykorzystywane do akwizycji danych w każdym ośrodku za pomocą echoskanera GE-Vingmed Vivid 7 Dimension (GE Healthcare, Horten, Norwegia), wyposażonego w szerokopasmową sondę M3s (2,5 MHz) oraz sondę matrix-array 3V (2,5 MHz), oraz oprogramowanie EchoPAC v. BT05 lub nowsze.

   Badanie ultrasonograficzne zostanie wykonane po 10 min odpoczynku z pacjentem w pozycji leżącej na lewym boku (o ile nie określono inaczej). Standardowe widoki przymostkowe, wierzchołkowe i podżebrowe zostaną uzyskane w konwencjonalnej modalności 2D. Z dostępu przymostkowego zostaną zebrane 3 standardowe projekcje w osi krótkiej (podstawnej, środkowej komory i wierzchołkowej). Wybrany zostanie widok w osi krótkiej środkowej lewej komory z mięśniem brodawkowatym jako spójnym wewnętrznym anatomicznym punktem orientacyjnym i dołożymy wszelkich starań, aby zorientować obraz zgodnie z możliwie najbardziej kołową geometrią. Widoki ukośne z geometrią eliptyczną nie będą rejestrowane. Z dostępu wierzchołkowego, 3 standardowe projekcje wierzchołkowe (4-jamowy, 2-jamowy, długa oś) zostaną uzyskane również w trybie trójpłaszczyznowym. Stosując tę ​​technikę, po zoptymalizowaniu 4-komorowego obrazu wierzchołkowego, podobnie jak w przypadku tradycyjnej głowicy 2D, drugorzędowe płaszczyzny obrazu (tj. dwukomorowe widoki wierzchołkowe i widoki w osi długiej) są automatycznie wyświetlane na poczwórnym ekranie. Względne kąty między 3 płaszczyznami obrazu zostaną dostosowane w celu uzyskania 3 standardowych widoków wierzchołkowych zgodnie z anatomicznymi punktami orientacyjnymi. Wszystkie obrazy wierzchołkowe (2D i trójpłaszczyznowe) zostaną zebrane w skali szarości, w trybie kolorowym TDI i TSI. Ustawienia wzmocnienia zostaną dostosowane do rutynowego klinicznego obrazowania 2D w skali szarości, aby zoptymalizować obraz wsierdzia; liczba klatek na sekundę będzie utrzymywana między 55 a 70 fps, aby umożliwić późniejszą analizę śledzenia plamek (patrz poniżej). Kąt sektora, głębokość i częstotliwość powtarzania impulsów Dopplera zostaną zoptymalizowane, aby uzyskać najwyższą możliwą liczbę klatek na sekundę (>100 fps), unikając utraty danych przestrzennych i aliasingu w trybie TDI. Zestawy danych RT3DE zostaną uzyskane z dostępu wierzchołkowego natychmiast po uzyskaniu widoków wierzchołkowych 2D, z pacjentem w tej samej pozycji. Aby uwzględnić całą LV w zbiorze danych 3D, zastosowany zostanie tryb akwizycji pełnej objętości. Przy użyciu tego podejścia możliwe jest „zszycie” 4 podobjętości uzyskanych w czasie rzeczywistym podczas kolejnych cykli pracy serca, zgodnie z wcześniej opisaną techniką i protokołem. Spowoduje to utworzenie renderowanego w trybie on-line obrazu sektora skanowania z rozdzielczością czasową około 40-50 ms, co odpowiada szybkości wolumenu 20-25 woluminów na sekundę. Pomiary objętości RT3DE będą wykonywane off-line (analiza 4D, TomTec Gmbh, Ubterschlessheim, Niemcy).

   W przypadku badania MR zostanie wykonane standardowe badanie kolorowego Dopplera w projekcjach wierzchołkowych 4- i 2-jamowych w celu uwidocznienia strumienia zwrotnego; obszar konwergencji przepływu zostanie zarejestrowany w widoku wierzchołkowym 4-komorowym w trybie powiększenia, z linią bazową paska kolorów ustawioną między 30 a 40 cm/s; wreszcie, w projekcji 4-komorowej uzyskany zostanie obraz CW Dopplera strumienia zwrotnego.

   Badanie PW Doppler zostanie wykonane pozycjonując objętość próbki na poziomie końcówek zastawek w projekcji koniuszkowej 4-jamowej w celu oceny napływu mitralnego oraz na poziomie pierścienia aortalnego w celu oceny odpływu z aorty.

   Wszystkie obrazy konwencjonalne i TDI będą pozyskiwane w formacie cineloop podczas wygaśnięcia wstrzymania (chyba że określono inaczej). Każdy zapis cineloop i Doppler będzie zawierał 3 cykle pracy serca. Wszystkie obrazy i wykresy zostaną zapisane na płycie CD-ROM do późniejszej analizy. Podczas badania echo serca zostanie również zmierzone ciśnienie krwi.

   - Pomiary. Rozmiar LV zostanie oceniony, mierząc średnicę końcoworozkurczową i końcowoskurczową (EDD, ESD, cm) na dwuwymiarowych obrazach przymostkowych w osi krótkiej i obliczając objętości końcoworozkurczowe i końcowoskurczowe (EDV, ESV, ml) za pomocą RT3DE . EDD i EDV zostaną zindeksowane dla powierzchni ciała. Funkcja skurczowa LV zostanie oceniona przy użyciu zarówno frakcji wyrzutowej (EF, %) obliczonej z objętości, jak i Dopplera dP/dt (mmHg/ms) obliczonego z zapisu CW MR, jeśli jest dostępny. Nasilenie rezonansu magnetycznego zostanie ocenione na podstawie: (1) maksymalnego obszaru strumienia zwrotnego uwidocznionego za pomocą kolorowego Dopplera w wierzchołkowych projekcjach 4- i 2-jamowych (obliczona zostanie średnia wartość z dwóch projekcji); (2) metoda PISA; (3) czas trwania śledzenia CW Dopplera przepływu zwrotnego. Skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (sPAP) zostanie obliczone na podstawie śledzenia niedomykalności zastawki trójdzielnej CW.

   Kilka wskaźników LV DYS wybrano na podstawie opublikowanych badań walidacyjnych, w których odwróconą przebudowę LV uznano za punkt końcowy (pojedynczy lub złożony) i zastosowano co najmniej 3-miesięczną obserwację po zastosowaniu CRT. Wskaźniki dyssynchronii zostaną obliczone zgodnie z wcześniejszymi opisami w literaturze (odpowiednia wartość odcięcia do przewidywania pozytywnej odpowiedzi na CRT jest pokazana w nawiasach).

   Indeksy trybu M

   • Opóźnienie ruchu od przegrody do ściany tylnej (wartość odcięcia = 130 ms): pomiar zostanie uzyskany na podstawie śledzenia LV w trybie M jako odstęp czasu między maksymalnym ruchem przegrody do wewnątrz a lewą ścianą tylną.
   • Przemieszczenie postsystoliczne ściany bocznej: różnica odstępów od początku zespołu QRS do maksymalnego skurczowego przemieszczenia podstawowej ściany bocznej LV (oceniane w trybie M w projekcji koniuszkowej 4-jamowej) oraz od początku zespołu QRS do początku załamka E (oceniane metodą PW Dopplera napływu mitralnego); wartość dodatnia identyfikuje patologiczny skurcz poskurczowy.

   Przedziały czasowe i indeksy TDI

   - Czas do szczytowej prędkości skurczowej: odstęp od początku zespołu QRS do maksymalnej dodatniej prędkości w okresie wyrzutu. Prędkości w okresach skurczu i relaksacji izowolumicznej nie będą wykorzystywane w tym pomiarze. Obszar zainteresowania (ROI) (okrągły kształt 6 x 6 mm) zostanie umieszczony w środku każdego segmentu. Czas do prędkości szczytowej (Tv) będzie mierzony na każdej krzywej od początku załamka Q (lub R) na EKG do szczytowej dodatniej prędkości skurczowej podczas fazy wyrzutu, uprzednio zdefiniowanej przez czasy otwarcia i zamknięcia zastawki aortalnej. Jeśli nie zostanie zaobserwowana dodatnia prędkość, segment zostanie wykluczony z obliczeń. Jeśli wystąpi wiele pików w okresie wyrzutu z tą samą prędkością, zostanie wybrany najwcześniejszy pik.

   • Czas do prędkości szczytowej, w tym okres po wyrzutze: odstęp od początku zespołu QRS do maksymalnej dodatniej prędkości, w tym okres po zamknięciu zastawki aortalnej. Wszystko inne jak wyżej.
   • Czas do szczytowego obciążenia: odstęp od początku zespołu QRS do szczytowego obciążenia ujemnego w całym cyklu pracy serca, włączając skrócenie postsystoliczne. Obszar zainteresowania (ROI) (owalny kształt o wymiarach 6 x 12 mm) zostanie umieszczony w środku każdego segmentu. Jeżeli odkształcenie ujemne nie zostanie zidentyfikowane, segment zostanie wykluczony z obliczeń.
   • Czas do szczytowego odkształcenia przekraczającego zamknięcie zastawki aorty (ExcT: czas przekroczenia): odstęp między znacznikiem zamknięcia aorty a nadirem śledzenia odkształcenia. ExcT zostanie uznane za 0, gdy nadir krzywej odkształcenia nie przekroczy zamknięcia zastawki aortalnej. Wszystko inne jak wyżej.

   Oprócz przedziałów czasowych opisanych powyżej trójpłaszczyznowy wyświetlacz TSI opóźnień elektromechanicznych LV zostanie oceniony wizualnie (VT-TSI) podczas fazy wyrzutu skurczowego w celu zidentyfikowania poważnego opóźnienia ściany bocznej, oznaczonego obecnością czerwonego koloru na ściany bocznej (samodzielnie lub w połączeniu z innymi poważnie opóźnionymi segmentami).

   Przy użyciu opisanych powyżej przedziałów czasowych zostaną zmierzone następujące wskaźniki DY podawane w literaturze:

   • Opóźnienie przegrody bocznej (wartość odcięcia = 65 ms): maksymalne opóźnienie czasowe między szczytowymi prędkościami skurczowymi między czterema podstawowymi segmentami w widoku 4-komorowym i 2-komorowym.
   • Opóźnienie przednio-tylne (wartość odcięcia = 65 ms): bezwzględna różnica czasu do osiągnięcia szczytowej prędkości skurczowej, w tym okres po wyrzuceniu, między podstawowym segmentem dolno-bocznym i podstawowym segmentem przednio-przegrodowym.
   • Odchylenie standardowe w czasie do szczytowej prędkości skurczowej w 12 segmentach podstawowych i środkowych przy użyciu zarówno dwuwymiarowego Dopplera tkankowego (wartość odcięcia = 33,6 ms), jak i nowej trójpłaszczyznowej modalności TSI (wskaźnik Tv-SD).
   • Odchylenie standardowe w czasie do szczytowego napięcia (wartość odcięcia = 60 ms) wśród 12 segmentów podstawowych i środkowych jako wskaźnik dyssynchronii pochodzący z odkształcenia (11).
   • Całkowity czas odkształcenia przekraczającego zamknięcie zastawki aortalnej (wartość odcięcia = 760 ms) jako suma 12 segmentów podstawowych i środkowych ExcTs (10).

   Również połączone podejście oparte na wskaźniku Tv-SD (wartość odcięcia = 34,4 ms) i poważnym opóźnieniu ściany bocznej VT-TSI zostanie przetestowane, jak opisali Yu i in.

   RT3DE Dla każdego z 16 segmentów LV zostanie zmierzony czas potrzebny do osiągnięcia minimalnej objętości regionalnej i wyrażony jako procent cyklu pracy serca. Następnie wskaźnik dyssynchronii skurczowej (wartość odcięcia = 8,3%) zostanie obliczony jako odchylenie standardowe w czasie do minimalnej objętości regionalnej.

   Analiza śledzenia plamek Dla każdego z 6 segmentów widoku w osi krótkiej komory środkowej zmierzony zostanie czas do szczytowego odkształcenia promieniowego. Następnie wskaźnik odkształcenia promieniowego DYS (wartość odcięcia = 130 ms) zostanie obliczony jako różnica między najwcześniejszym a najpóźniejszym czasem do szczytowego odkształcenia.

   Rdzeń echa i laboratorium peryferyjne. Przed wzięciem udziału w badaniu wszyscy badacze muszą uzyskać zgodę laboratorium podstawowego, wysyłając do laboratorium podstawowego testową płytę CD-ROM o odpowiedniej jakości. Główne laboratorium będzie zlokalizowane w Udine (LP Badano). Szereg obrazów ultrasonograficznych i zapisów zostanie odczytanych w 2 laboratoriach peryferyjnych w celu zbadania odtwarzalności międzylaboratoryjnej w celu oceny wskaźników dyssynchronii.

   Optymalizacja opóźnienia przedsionkowo-komorowego zostanie przeprowadzona przed wypisem za pomocą echokardiografii dopplerowskiej przepływu transmisyjnego, aby zapewnić maksymalny czas napełniania LV bez uszczerbku dla resynchronizacji serca.

   Plan analizy statystycznej.

   • Opisowe statystyki. Zmienne ciągłe zostaną opisane jako średnia i odchylenie standardowe, a zmienne kategoryczne jako liczby i procenty.

   • Analiza statystyczna: ogólność. Analiza zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzona metodami standardowymi, chyba że istnieją dowody na istotne odchylenie od założeń o normalności, w którym to przypadku do wygenerowania przedziałów ufności zostaną wykorzystane nieparametryczne metody „bootstrap”. Dwustronna wartość p

     1) Ocena wykonalności i odtwarzalności wskaźników DYS

   • Wykonalność. Wykonalność jest określona dla każdego wskaźnika DYS przez liczbę pacjentów, u których faktycznie zmierzono lub obliczono wskaźnik w stosunku do liczby pacjentów, u których podjęto próbę pomiaru lub obliczenia. Wykonalność zostanie oceniona oddzielnie u osób zdrowych i pacjentów.
   • Pomiary wskaźników DYS zostaną powtórzone w 15 podstawowych badaniach normalnych i 15 podstawowych badaniach pacjentów przez tego samego i drugiego obserwatora co najmniej tydzień po pierwszej ocenie w laboratorium głównym w celu zbadania zmienności wewnątrz i między obserwatorami. W dwóch laboratoriach peryferyjnych zostaną odczytane te same badania normalne i pacjentów, aby przetestować zmienność międzylaboratoryjną. Wszyscy obserwatorzy będą nieświadomi charakterystyki pacjentów, w tym danych EKG. Współczynnik korelacji Lin i granice zgodności Blanda-Altmana (LOA) zostaną wykorzystane do oceny zmienności między obserwatorami, między obserwatorami i między laboratoriami.

   • Aby ocenić siłę związku między wartościami wskaźników dyssynchronii na początku badania, zarówno u osób zdrowych, jak iu pacjentów, obliczony zostanie wskaźnik R Pearsona i jego 95% przedział ufności (95% przedział ufności).

     2) Ocena efektów CRT

   • Zmiany w czasie. Sparowany test t-Studenta lub test jednorodności dokładnej symetrii zostaną użyte do porównania, odpowiednio, wartości wyjściowych i 3-miesięcznych ciągłych i kategorycznych.

     3) Ocena wartości predykcyjnej wskaźników dyssynchronii

   • Związek z odpowiedzią CRT i analizą mocy. Związek między wyjściowymi wskaźnikami dyssynchronii, uważanymi za zmienne ciągłe, a odpowiedzią na CRT po 3 miesiącach zostanie oceniony za pomocą modelu logistycznego. Przy dostępnej wielkości próby i współczynniku alfa wynoszącym 5%, moc wykrywania obserwowanego związku wskaźników dyssynchronii z odpowiedzią CRT jest obliczana na 80% dla każdego parametru.
   • Związek z odpowiedzią CRT na podstawie wartości odcięcia DYS. Parametry DYS zostaną również podzielone na dychotomie zgodnie z wcześniej określonymi wartościami granicznymi pochodzącymi z poprzednich raportów (patrz wyżej). Wydajność modelu zostanie porównana empirycznie za pomocą statystyki c dla zdolności rozróżniania (odpowiadającej obszarowi opartemu na modelu pod krzywą ROC: im bliżej 1, tym lepszy model). Obliczona zostanie czułość i specyficzność dychotomizowanych parametrów dyssynchronii w odniesieniu do odpowiedzi.
   • Związek ze zmianami echokardiograficznymi. Związek wyjściowych wskaźników dyssynchronii w skali ciągłej z względnymi zmianami echokardiograficznych EF i ESV po 3 miesiącach CRT zostanie oceniony za pomocą skali Pearsona R.