Ekkovurdering af intraventrikulær dyssynkroni (IMPROVE)

IMPROVE-undersøgelsen har 3 hovedformål:

1. definition af referenceværdier for ekkokardiografiske mekaniske dyssynkroni (DYS) indekser i en population af raske forsøgspersoner;
2. definition af gennemførligheden og reproducerbarheden af ​​sådanne indekser hos raske forsøgspersoner og hos HF-patienter, der gennemgår implantation af en biventrikulær pacemaker;

3. definition af nøjagtigheden af ​​sådanne indekser til at forudsige respons på CRT.

   STUDERE DESIGN. Multicenter, prospektiv, observationel undersøgelse, der vil blive udført på 6 italienske steder med anerkendt ekspertise i LV DYS-evaluering og biventrikulær pacemakerimplantation. Mindst 120 raske forsøgspersoner (ca. 20 pr. sted) og 216 HF-patienter kandidater til CRT (ca. 36 pr. sted) vil blive tilmeldt. Med dette prøvevolumen er det muligt at teste statistisk signifikante forskelle på omkring 7 %, med en alfa=0,05 og beta=0,50. Definitionen af ​​sundt individ omfatter fravær af anamnese og symptomer på enhver kardiovaskulær sygdom, normal fysisk undersøgelse og EKG. Det samme kommercielle ultralydsudstyr vil blive brugt til billedoptagelse i hvert undersøgelsescenter, og ekkoundersøgelser vil blive sendt til et kernelaboratorium til analyse.

   Både iskæmisk og ikke-iskæmisk ætiologi af HF vil blive overvejet. Patienter med permanent eller vedvarende atrieflimren eller -flimmer vil blive udelukket, da disse patienter ikke kan drage fordel af den atrielle-ventrikulære komponent af resynkronisering.

   Følgende evalueringer:

   - klinisk undersøgelse, herunder NYHA-klasseestimat;

   • 12-afledninger standard EKG;
   • ekkokardiografisk undersøgelse. vil blive udført inden for 7 dage før CRT og gentaget efter 3 måneders CRT. Patienterne vil modtage alle passende behandlinger for HF, som omfatter et diuretikum, en ACE-hæmmer eller en angiotensinreceptorblokker og sædvanligvis digitalis og en betablokker. Doser af disse baggrundsmedicin vil blive holdt maksimeret under opfølgningsperioden.

   Svar på CRT vil blive vurderet efter 3 måneders CRT som følger:

   • CRT-respons: kombineret endepunkt defineret som NYHA-klasseforbedring med mindst én grad og ekkokardiografisk LV-end-systolisk volumenfald med mindst 10 % i forhold til baseline (variationer betragtes som relative værdier);
   • CRT non-respons: død af hjerteårsager eller manglende opnåelse af ovennævnte præspecificerede NYHA-klasse og ekkokardiografiske ændringer.

   Patienter, der vil dø af ikke-kardiale årsager, vil ikke blive betragtet som ikke-respondere, men vil forlade undersøgelsen.

   EKOKARDIGRAFI

   - Billedopsamling. Konventionel M-mode og B-mode todimensionel (2D) ekkokardiografi, konventionel pulseret (PW), kontinuerlig (CW) bølge- og farvedoppler, vævs-doppler-billeddannelse (TDI), triplan vævssynkroniseringsbilleddannelse (TSI) og RT3DE-teknikker vil blive bruges til dataindsamling på hvert sted ved hjælp af en GE-Vingmed Vivid 7 Dimension ekkoscanner (GE Healthcare, Horten, Norge), udstyret med en bredbånds M3s-sonde (2,5 MHz) og en matrix-array 3V-sonde (2,5 MHz), og EchoPAC-softwaren v. BT05 eller mere.

   Ultralydsscanning vil blive udført efter 10 minutters hvile med patienten i venstre lateral decubitusposition (medmindre andet er angivet). Standard parasternale, apikale og subkostale visninger vil blive erhvervet i konventionel 2D-modalitet. Fra den parasternale tilgang vil de 3 standard kortaksevisninger (basal, midtventrikel og apikal) blive indsamlet. Midt-LV kortaksevisningen vil blive valgt med papillærmusklen som et konsekvent internt anatomisk vartegn, og der vil blive lagt stor vægt på at orientere billedet til den mest mulige cirkulære geometri. Skrå visninger med elliptisk geometri vil ikke blive registreret. Fra den apikale tilgang vil de 3 standard apikale visninger (4-kammer, 2-kammer, langakse) blive erhvervet også i triplan-tilstand. Ved at bruge denne teknik, når den apikale 4-kammervisning er optimeret svarende til den, der opnås med den traditionelle 2D-transducer, vises sekundære billedplaner (dvs. apikale 2-kammer- og langaksevisninger) automatisk i en quad-skærmvisning. De relative vinkler mellem de 3 billedplaner vil blive justeret for at opnå de 3 standard apikale visninger i henhold til anatomiske vartegn. Alle apikale billeder (2D og treplan) vil blive indsamlet i gråskala, farve TDI og TSI modalitet. Forstærkningsindstillinger vil blive justeret til rutinemæssig klinisk gråskala 2D-billeddannelse for at optimere endokardiel definition; billedhastigheder vil blive holdt mellem 55 og 70 fps for at tillade efterfølgende speckle tracking-analyse (se nedenfor). Sektorvinkel, dybde og Doppler-pulsgentagelsesfrekvens vil blive optimeret for at opnå den højest mulige billedhastighed (>100 fps) og undgå tab af rumlige data og aliasing i TDI-modaliteten. RT3DE datasæt vil blive opnået fra den apikale tilgang umiddelbart efter erhvervelse af 2D apikale visninger, med patienten i samme position. For at inkludere hele LV i 3D-datasættet, vil en fuld-volumen-opsamlingstilstand blive brugt. Ved at bruge denne fremgangsmåde er det muligt at "sy" sammen 4 undervolumener opnået i realtid over på hinanden følgende hjertecyklusser ifølge en tidligere beskrevet teknik og protokol. Dette vil skabe et online gengivet billede af scanningssektoren med en tidsopløsning på omkring 40-50 ms svarende til en volumenhastighed på 20-25 volumener pr. sekund. Målinger af RT3DE-volumener vil blive udført off-line (4D-analyse, TomTec Gmbh, Ubterschlessheim, Tyskland).

   Til undersøgelse af MR vil standardfarve-dopplerundersøgelsen blive udført i de apikale 4- og 2-kammervisninger for at visualisere regurgitantstrålen; flowkonvergensområdet vil blive registreret i den apikale 4-kammervisning i zoomtilstand, med farvebjælkens basislinje indstillet mellem 30 og 40 cm/s; endelig vil CW Doppler-sporingen af ​​regurgitant-strålen blive erhvervet i 4-kammervisningen.

   PW Doppler-undersøgelsen vil blive udført ved at placere prøvevolumenet på niveau med ventilspidserne i den apikale 4-kammervisning til vurdering af mitralindstrømning og på niveau med aortaanulus for vurdering af aortaudstrømning.

   Alle konventionelle billeder og TDI-billeder vil blive erhvervet i et cineloop-format under hold-slutudløb (medmindre andet er angivet). Hver cineloop og Doppler-sporing vil indeholde 3 hjertecyklusser. Alle billeder og sporinger vil blive gemt på en cd-rom til efterfølgende analyse. På tidspunktet for ekkoundersøgelsen vil blodtrykket også blive målt.

   - Mål. LV-størrelsen vil blive evalueret ved at måle de endediastoliske og endesystoliske diametre (EDD, ESD, cm) på 2D parasternale kortaksebilleder og beregne de endediastoliske og endesystoliske volumener (EDV, ESV, ml) ved hjælp af RT3DE . EDD og EDV vil blive indekseret for kropsoverfladeareal. LV systolisk funktion vil blive evalueret ved hjælp af både ejektionsfraktionen (EF, %) beregnet ud fra volumener og Doppler dP/dt (mmHg/ms) beregnet ud fra CW MR-sporingen, når den er tilgængelig. MR-alvorligheden vil blive evalueret ved: (1) det maksimale opstødsstråleområde visualiseret med farvedoppler i de apikale 4- og 2-kammervisninger (gennemsnitsværdien af ​​de to visninger vil blive beregnet); (2) PISA-metoden; (3) varigheden af ​​CW Doppler-sporingen af ​​regurgitantstrømmen. Systolisk pulmonal arterietryk (sPAP) vil blive beregnet ud fra CW tricuspid regurgitation sporing.

   Adskillige indekser af LV DYS er blevet udvalgt baseret på publicerede valideringsstudier, hvor LV omvendt remodeling er blevet betragtet som et endepunkt (enkelt eller kombineret) og mindst 3 måneders opfølgning efter CRT er blevet brugt. Dyssynkroniindekser vil blive beregnet som tidligere rapporteret i litteraturen (den respektive afskæringsværdi til at forudsige positiv respons på CRT er vist i parentes).

   M-mode indekser

   • Septum-til-posterior væg bevægelsesforsinkelse (cut-off værdi = 130 ms): måling vil blive opnået fra M-mode sporing af LV som tidsintervallet mellem den maksimale indadgående bevægelse af septum og venstre bagvæg.
   • Lateralvæg postsystolisk forskydning: forskel i intervaller fra QRS-start til maksimal systolisk forskydning af den basale LV-lateralvæg (vurderet ved M-mode i apikal 4-kammervisning) og fra QRS-start til begyndelsen af ​​E-bølgen (vurderet af PW Doppler af mitral indstrømning); en positiv værdi identificerer en patologisk postsystolisk kontraktion.

   TDI tidsintervaller og indekser

   - Tid til maksimal systolisk hastighed: intervallet fra start af QRS til den maksimale positive hastighed under ejektionsperioden. Hastigheden i de isovolumiske kontraktions- og afslapningsperioder vil ikke blive brugt i denne måling. Området af interesse (ROI) (6 x 6 mm cirkulær form) vil blive placeret i midten af ​​hvert segment. Tid til maksimal hastighed (Tv) vil blive målt på hver kurve fra begyndelsen af ​​Q (eller R)-bølgen på EKG til den maksimale positive systoliske hastighed under ejektionsfasen, tidligere defineret af aortaklappens åbnings- og lukketider. Hvis en positiv hastighed ikke vil blive observeret, vil segmentet blive udelukket fra beregningen. Hvis der vil være flere toppe i udkastningsperioden med samme hastighed, vil den tidligste top blive valgt.

   • Tid til maksimal hastighed, inklusive postejektionsperioden: intervallet fra start af QRS til den maksimale positive hastighed, inklusive perioden efter aortaklaplukning. Alt andet som ovenfor.
   • Tid til maksimal belastning: intervallet fra begyndelsen af ​​QRS til maksimal negativ belastning gennem hele hjertecyklussen, inklusive postsystolisk forkortelse. Området af interesse (ROI) (6 x 12 mm oval form) vil blive placeret i midten af ​​hvert segment. Hvis negativ stamme ikke vil blive identificeret, vil segmentet blive udelukket fra beregningen.
   • Tid til spidsbelastning, der overstiger aortaklaplukning (ExcT: overskridende tid): intervallet mellem markøren for aortalukning og nadiret for belastningssporingen. ExcT vil blive betragtet som 0, når belastningskurvens nadir ikke vil overstige aortaklappens lukning. Alt andet som ovenfor.

   Ud over de ovenfor beskrevne tidsintervaller vil triplan-TSI-visningen af ​​elektromekaniske LV-forsinkelser blive evalueret visuelt (VT-TSI) under den systoliske ejektionsfase for at identificere en alvorlig lateral vægforsinkelse, markeret ved tilstedeværelsen af ​​rød farve på sidevæg (alene eller i forbindelse med andre stærkt forsinkede segmenter).

   Ved at bruge de ovenfor beskrevne tidsintervaller vil følgende DY-indekser rapporteret i litteraturen blive målt:

   • Septal-lateral forsinkelse (cut-off værdi = 65 ms): maksimal tidsforsinkelse mellem spidssystoliske hastigheder blandt fire basale segmenter i 4-kammer- og 2-kammervisning.
   • Anteroseptal-posterior forsinkelse (cut-off værdi = 65 ms): absolut tidsforskel i tid til maksimal systolisk hastighed, inklusive postejektionsperioden, mellem de basale inferolaterale og basale anteroseptale segmenter.
   • Standardafvigelse i tid til maksimal systolisk hastighed i de 12 basale og midterste segmenter ved brug af både den todimensionelle vævs-doppler (afskæringsværdi = 33,6 ms) og den nye treplan-TSI-modalitet (Tv-SD-indeks).
   • Standardafvigelse i tid til spidsbelastning (cut-off værdi = 60 ms) blandt 12 basale og midterste segmenter som et stamme-afledt dyssynkroni-indeks (11).
   • Samlet tid for belastning, der overstiger aortaklappens lukning (cut-off værdi = 760 ms) som summen af ​​12 basale og midterste segmenter ExcTs (10).

   Den kombinerede tilgang baseret på Tv-SD-indekset (afskæringsværdi = 34,4 ms) og VT-TSI alvorlig lateral vægforsinkelse vil også blive testet som beskrevet af Yu et al.

   RT3DE For hvert af de 16 LV-segmenter vil den tid, det tager at nå det minimale regionale volumen, blive målt og udtrykt som en procentdel af hjertecyklussen. Derefter vil det systoliske dyssynkroni-indeks (cut-off-værdi = 8,3%) blive beregnet som standardafvigelsen i tid til minimum regionalt volumen.

   Speckle-tracking-analyse For hvert af de 6 segmenter i midtventrikelvisningen med kort akse vil tiden til den maksimale radiale belastning blive målt. Derefter vil det radiale strain DYS-indeks (cut-off værdi= 130 ms) blive beregnet som forskellen mellem tidligste og seneste tid til spidsbelastning.

   Ekkokerne og perifert laboratorium. Alle efterforskere skal indhente godkendelse fra kernelaboratoriet, før de deltager i undersøgelsen, ved at sende en test-cd-rom af passende kvalitet til kernelaboratoriet. Kernelaboratoriet bliver placeret i Udine (L.P. Badano). En række ultralydsbilleder og sporinger vil blive aflæst i 2 perifere laboratorier for at teste interlaboratories reproducerbarhed til evaluering af dyssynkroniindekser.

   Optimering af atrioventrikulær forsinkelse vil blive udført før udskrivelsen ved hjælp af doppler-ekkokardiografi af transmitral flow for at give den maksimale LV-fyldningstid uden at kompromittere kardial resynkronisering.

   Statistisk analyseplan.

   • Beskrivende statistik. Kontinuerlige variable vil blive beskrevet som middelværdi og standardafvigelse og kategoriske variabler som tællinger og procenter.

   • Statistisk analyse: almindelighed. Analysen for de kontinuerte variabler vil blive udført ved standardmetoder, medmindre der er bevis for væsentlig afvigelse fra antagelser om normalitet, i hvilket tilfælde ikke-parametriske "bootstrap" metoder vil blive brugt til at generere konfidensintervaller. En tosidet p-værdi

     1) Evaluering af gennemførlighed og reproducerbarhed af DYS-indekser

   • Gennemførlighed. Gennemførlighed defineres for hvert DYS-indeks ved antallet af patienter, hvor indekset faktisk blev målt eller beregnet i forhold til antallet af patienter, hvor målingen eller beregningen blev forsøgt. Gennemførligheden vil blive evalueret separat hos normale og hos patienter.
   • Målinger af DYS-indekser vil blive gentaget i 15 baseline normale undersøgelser og 15 baseline patientundersøgelser af den samme og en anden observatør mindst en uge efter den første vurdering i kernelaboratoriet for at teste intra- og interobservatørvariabilitet. De samme normale undersøgelser og patientundersøgelser vil blive læst i to perifere laboratorier for at teste interlaboratorievariabiliteten. Alle observatører vil være uvidende om patientens karakteristika, herunder EKG-data. Lin-korrelationskoefficienten og Bland-Altman grænser for overensstemmelse (LOA) vil blive brugt til at evaluere intraobservatør-, interobservatør- og interlaboratorievariabiliteter.

   • For at evaluere styrken af ​​sammenhængen mellem dyssynkroniindeksværdier ved baseline både hos normale og hos patienter, vil Pearson R og dets 95 % konfidensinterval (95 % C.I.) blive beregnet.

     2) Evaluering af virkningerne af CRT

   • Variationer over tid. En parret Student t-test eller en eksakt symmetrihomogenitetstest vil blive brugt til at sammenligne henholdsvis baseline og 3-måneders kontinuerlige og kategoriske værdier.

     3) Evaluering af den prædiktive værdi af dyssynkroniindekserne

   • Tilknytning til CRT-respons og effektanalyse. Sammenhængen mellem baseline dyssynkroni-indekser, betragtet som kontinuerte variable, og CRT-respons efter 3 måneder vil blive vurderet ved hjælp af en logistisk model. Med den tilgængelige prøvestørrelse og en alfa på 5 % beregnes kraften til at detektere den observerede association af dyssynkroniindekserne med CRT-respons til 80 % for hver parameter.
   • Tilknytning til CRT-respons baseret på DYS-grænseværdier. DYS-parametre vil også blive dikotomiseret i henhold til de forudspecificerede afskæringsværdier afledt af tidligere rapporter (se ovenfor). Modelpræstationer vil blive empirisk sammenlignet gennem c-statistikken for den diskriminerende evne (svarende til det modelbaserede areal under ROC-kurven: jo tættere på 1, jo bedre er modellen). Sensitivitet og specificitet af de dikotomiserede dyssynkroniparametre med hensyn til respons vil blive beregnet.
   • Sammenhæng med ekkokardiografiske forandringer. Sammenhængen af ​​baseline dyssynkroni-indekser på en kontinuerlig skala med de relative ændringer i ekkokardiografisk EF og ESV efter 3 måneders CRT vil blive vurderet ved hjælp af Pearson R.