Echobeoordeling van intraventriculaire dyssynchronie (IMPROVE)

Het IMPROVE-onderzoek heeft 3 hoofddoelen:

1. definitie van referentiewaarden van echocardiografische mechanische dyssynchronie (DYS)-indexen in een populatie van gezonde proefpersonen;
2. definitie van de haalbaarheid en reproduceerbaarheid van dergelijke indexen bij gezonde proefpersonen en bij HF-patiënten bij wie een biventriculaire pacemaker is geïmplanteerd;

3. definitie van de nauwkeurigheid van dergelijke indexen voor het voorspellen van respons op CRT.

   STUDIE ONTWERP. Multicenter, prospectieve, observationele studie die zal worden uitgevoerd in 6 Italiaanse locaties met erkende expertise op het gebied van LV DYS-evaluatie en implantatie van biventriculaire pacemakers. Ten minste 120 gezonde proefpersonen (ongeveer 20 per locatie) en 216 HF-patiënten die kandidaat zijn voor CRT (ongeveer 36 per locatie) zullen worden ingeschreven. Met dit monstervolume is het mogelijk om statistisch significante verschillen van ongeveer 7% te testen, met een alfa=0,05 en bèta=0,50. De definitie van gezonde proefpersoon omvat afwezigheid van anamnese en symptomen van een hart- en vaatziekten, normaal lichamelijk onderzoek en ECG. Dezelfde commerciële ultrasone apparatuur zal worden gebruikt voor beeldacquisitie in elk onderzoekscentrum en echostudies zullen voor analyse naar een kernlaboratorium worden gestuurd.

   Zowel ischemische als niet-ischemische etiologie van HF zullen worden overwogen. Patiënten met permanent of aanhoudend atriumfibrilleren of -fladderen worden uitgesloten, aangezien deze patiënten niet kunnen profiteren van de atrium-ventriculaire component van resynchronisatie.

   De volgende evaluaties:

   - klinisch onderzoek, inclusief schatting NYHA-klasse;

   • 12-afleidingen standaard ECG;
   • echocardiografisch onderzoek. zal binnen 7 dagen vóór CRT worden uitgevoerd en na 3 maanden CRT worden herhaald. Patiënten zullen alle geschikte behandelingen voor HF krijgen, waaronder een diureticum, een ACE-remmer of een angiotensinereceptorblokker en gewoonlijk digitalis en een bètablokker. Doses van deze achtergrondmedicatie zullen tijdens de follow-upperiode gemaximaliseerd worden.

   De respons op CRT wordt na 3 maanden CRT als volgt beoordeeld:

   • CRT-respons: gecombineerd eindpunt gedefinieerd als NYHA-klasse verbetering met ten minste één graad en echocardiografische LV eind-systolische volumedaling met ten minste 10% ten opzichte van de uitgangswaarde (variaties worden beschouwd als relatieve waarden);
   • CRT-non-respons: overlijden door cardiale oorzaken of het niet bereiken van de hierboven vooraf gespecificeerde NYHA-klasse en echocardiografische veranderingen.

   Patiënten die overlijden aan niet-cardiale oorzaken worden niet beschouwd als non-responders, maar verlaten de studie.

   ECHOCARDIOGRAFIE

   - Afbeeldingen verwerving. Conventionele M-modus en B-modus tweedimensionale (2D) echocardiografie, conventionele gepulseerde (PW), continue (CW) golf- en kleurendoppler, tissue Doppler imaging (TDI), triplane tissue synchronisatie imaging (TSI) en RT3DE-technieken zullen worden toegepast. gebruikt voor data-acquisitie op elke locatie met behulp van een GE-Vingmed Vivid 7 Dimension echoscanner (GE Healthcare, Horten, Noorwegen), uitgerust met een breedband M3s-sonde (2,5 MHz) en een matrix-array 3V-sonde (2,5 MHz), en de EchoPAC-software v. BT05 of meer.

   Echografie wordt uitgevoerd na 10 minuten rust met de patiënt in linker laterale decubituspositie (tenzij anders aangegeven). Standaard parasternale, apicale en subcostale weergaven zullen worden verkregen in conventionele 2D-modaliteit. Vanuit de parasternale benadering worden de 3 standaard korte-asbeelden (basaal, middenventrikel en apicaal) verzameld. De mid-LV korte-as weergave zal worden geselecteerd met de papillairspier als een consistent intern anatomisch herkenningspunt, en er zal grote zorg worden besteed aan het oriënteren van het beeld naar de meest cirkelvormige geometrie die mogelijk is. Schuine weergaven met elliptische geometrie worden niet opgenomen. Vanuit de apicale benadering zullen de 3 standaard apicale weergaven (4-kamer, 2-kamer, lange as) ook in triplane-modus worden verkregen. Met behulp van deze techniek worden secundaire beeldvlakken (d.w.z. apicale 2-kamer- en lange-asweergaven) automatisch weergegeven in een quad-schermweergave zodra de apicale 4-kamerweergave is geoptimaliseerd, vergelijkbaar met die verkregen met de traditionele 2D-transducer. De relatieve hoeken tussen de 3 beeldvlakken worden aangepast om de 3 standaard apicale aanzichten te verkrijgen volgens anatomische oriëntatiepunten. Alle apicale beelden (2D en driedekker) worden verzameld in grijstinten, kleur TDI en TSI modaliteit. Versterkingsinstellingen worden aangepast voor routinematige klinische grijsschaal 2D-beeldvorming om de endocardiale definitie te optimaliseren; framesnelheden worden tussen 55 en 70 fps gehouden om latere speckle tracking-analyse mogelijk te maken (zie hieronder). Sectorhoek, diepte en Doppler-pulsherhalingsfrequentie worden geoptimaliseerd om de hoogst mogelijke framesnelheid (>100 fps) te verkrijgen, waarbij verlies van ruimtelijke gegevens en aliasing in de TDI-modaliteit wordt vermeden. RT3DE-datasets worden verkregen uit de apicale benadering onmiddellijk na verwerving van 2D apicale beelden, met de patiënt in dezelfde positie. Om de volledige LV op te nemen in de 3D-gegevensset, wordt een volledige-volume-acquisitiemodus gebruikt. Met behulp van deze benadering is het mogelijk om 4 subvolumes die in real-time zijn verkregen over opeenvolgende hartcycli aan elkaar te "hechten" volgens een eerder beschreven techniek en protocol. Dit zal een online gerenderd beeld van de scansector creëren met een tijdsresolutie van ongeveer 40-50 ms, wat overeenkomt met een volumesnelheid van 20-25 volumes per seconde. Metingen van RT3DE-volumes zullen offline worden uitgevoerd (4D-analyse, TomTec Gmbh, Ubterschlessheim, Duitsland).

   Voor de studie van MR zal het standaard Doppler-kleurenonderzoek worden uitgevoerd in de apicale 4- en 2-kamerweergaven om de regurgiterende jet te visualiseren; het stromingsconvergentiegebied wordt opgenomen in de apicale 4-kamerweergave in zoommodus, met een kleurenbalkbasislijn ingesteld tussen 30 en 40 cm/s; ten slotte zal de CW Doppler-tracering van de regurgiterende jet worden verkregen in de 4-kamerweergave.

   Het PW Doppler-onderzoek wordt uitgevoerd waarbij het monstervolume wordt gepositioneerd ter hoogte van de kleppunten in het apicale 4-kameraanzicht voor beoordeling van mitralisinstroom en ter hoogte van de aorta-anulus voor beoordeling van aorta-uitstroom.

   Alle conventionele en TDI-beelden worden verkregen in een cineloop-indeling tijdens het einde van de bewaarperiode (tenzij anders aangegeven). Elke cineloop- en Doppler-tracering bevat 3 hartcycli. Alle afbeeldingen en traceringen worden opgeslagen op een cd-rom voor latere analyse. Bij het echo-onderzoek wordt ook de bloeddruk gemeten.

   - Afmetingen. De LV-grootte wordt geëvalueerd door de eind-diastolische en eind-systolische diameters (EDD, ESD, cm) te meten op 2D parasternale korte-asbeelden en de eind-diastolische en eind-systolische volumes (EDV, ESV, ml) te berekenen met behulp van RT3DE . De EDD en EDV worden geïndexeerd voor lichaamsoppervlak. LV systolische functie zal worden geëvalueerd met behulp van zowel de ejectiefractie (EF, %) berekend op basis van volumes als de Doppler dP/dt (mmHg/ms) berekend op basis van de CW MR-tracering, indien beschikbaar. De MR-ernst zal worden beoordeeld aan de hand van: (1) het maximale regurgiterende jetgebied gevisualiseerd door kleuren-Doppler in de apicale 4- en 2-kamerweergaven (de gemiddelde waarde van de twee weergaven wordt berekend); (2) de PISA-methode; (3) de duur van de CW Doppler-tracering van de regurgitatiestroom. De systolische pulmonale arteriedruk (sPAP) wordt berekend op basis van de CW tricuspidalisregurgitatietracering.

   Er zijn verschillende indexen van LV DYS geselecteerd op basis van gepubliceerde validatiestudies waarin LV reverse remodeling als een eindpunt is beschouwd (enkelvoudig of gecombineerd) en ten minste 3 maanden follow-up na gebruik van CRT. Dyssynchronie-indexen worden berekend zoals eerder vermeld in de literatuur (de respectieve afkapwaarde om een ​​positieve respons op CRT te voorspellen wordt tussen haakjes weergegeven).

   M-modus indexen

   • Bewegingsvertraging tussen septum en achterwand (afkapwaarde = 130 ms): de meting wordt verkregen uit de M-mode tracing van de LV als het tijdsinterval tussen de maximale binnenwaartse beweging van het septum en de linker achterwand.
   • Postsystolische verplaatsing van de laterale wand: verschil in intervallen vanaf het begin van de QRS tot de maximale systolische verplaatsing van de basale laterale LV-wand (beoordeeld door M-modus in apicaal 4-kameraanzicht) en vanaf het begin van de QRS tot het begin van de E-golf (beoordeeld door PW Doppler van mitralisinstroom); een positieve waarde identificeert een pathologische postsystolische contractie.

   TDI tijdsintervallen en indexen

   - Tijd tot piek systolische snelheid: het interval vanaf het begin van de QRS tot de maximale positieve snelheid tijdens de ejectieperiode. De snelheden in de isovolumische contractie- en relaxatieperioden worden niet gebruikt in deze meting. Het interessegebied (ROI) (ronde vorm van 6 x 6 mm) wordt in het midden van elk segment geplaatst. De tijd tot pieksnelheid (Tv) wordt gemeten op elke curve vanaf het begin van de Q-golf (of R-golf) op het ECG tot de positieve systolische pieksnelheid tijdens de ejectiefase, eerder gedefinieerd door de openings- en sluitingstijden van de aortaklep. Als er geen positieve snelheid wordt waargenomen, wordt het segment uitgesloten van de berekening. Als er meerdere pieken zijn in de uitwerpperiode met dezelfde snelheid, wordt de vroegste piek gekozen.

   • Tijd tot pieksnelheid, inclusief de post-ejectieperiode: het interval vanaf het begin van de QRS tot de maximale positieve snelheid, inclusief de periode na sluiting van de aortaklep. Al het andere zoals hierboven.
   • Tijd tot piekbelasting: het interval vanaf het begin van de QRS tot de piek negatieve belasting gedurende de hartcyclus, inclusief postsystolische verkorting. Het interessegebied (ROI) (ovale vorm van 6 x 12 mm) wordt in het midden van elk segment geplaatst. Als negatieve spanning niet wordt geïdentificeerd, wordt het segment uitgesloten van de berekening.
   • Tijd tot piekspanning die aortaklepsluiting overschrijdt (ExcT: tijdsoverschrijding): het interval tussen de markering van aortasluiting en het dieptepunt van de spanningstracing. ExcT wordt als 0 beschouwd wanneer de nadir of strain-curve de sluiting van de aortaklep niet overschrijdt. Al het andere zoals hierboven.

   Naast de hierboven beschreven tijdsintervallen, zal de driedekker TSI-weergave van LV elektromechanische vertragingen visueel worden geëvalueerd (VT-TSI) tijdens de systolische ejectiefase om een ​​ernstige laterale wandvertraging te identificeren, gekenmerkt door de aanwezigheid van een rode kleur op de zijwand (alleen of in combinatie met andere ernstig vertraagde segmenten).

   Met behulp van de hierboven beschreven tijdsintervallen worden de volgende in de literatuur gerapporteerde DY-indexen gemeten:

   • Septaal-laterale vertraging (afkapwaarde = 65 ms): maximale tijdsvertraging tussen piek systolische snelheden tussen vier basale segmenten in 4-kamer- en 2-kamerweergave.
   • Anteroseptale-posterieure vertraging (afkapwaarde = 65 ms): absoluut tijdsverschil in tijd tot piek systolische snelheid, inclusief de post-ejectieperiode, tussen de basale inferolaterale en basale anteroseptale segmenten.
   • Standaarddeviatie in tijd tot piek systolische snelheid in de 12 basale en middensegmenten met behulp van zowel de tweedimensionale weefsel-Doppler (afkapwaarde = 33,6 ms) als de nieuwe triplane TSI-modaliteit (Tv-SD-index).
   • Standaarddeviatie in tijd tot piekspanning (afkapwaarde = 60 ms) tussen 12 basale en middensegmenten als een van spanning afgeleide dissynchronie-index (11).
   • Algehele tijd van spanning die de sluiting van de aortaklep overschrijdt (afkapwaarde = 760 ms) als de som van 12 basale en middensegmenten ExcTs (10).

   Ook zal de gecombineerde benadering op basis van de Tv-SD-index (afkapwaarde = 34,4 ms) en VT-TSI ernstige laterale wandvertraging worden getest, zoals beschreven door Yu et al.

   RT3DE Voor elk van de 16 LV-segmenten wordt de tijd die nodig is om het minimale regionale volume te bereiken gemeten en uitgedrukt als een percentage van de hartcyclus. Vervolgens wordt de systolische dyssynchronie-index (afkapwaarde = 8,3%) berekend als de standaarddeviatie in de tijd tot het minimale regionale volume.

   Speckle-tracking-analyse Voor elk van de 6 segmenten van de korte-asweergave van het middenventrikel wordt de tijd tot maximale radiale belasting gemeten. Vervolgens wordt de radiale spanning DYS (afkapwaarde = 130 ms) index berekend als het verschil tussen de vroegste en laatste tijd tot piekbelasting.

   Echo kern en perifeer laboratorium. Alle onderzoekers moeten de goedkeuring van het kernlaboratorium verkrijgen alvorens aan het onderzoek deel te nemen door een test-cd-rom van voldoende kwaliteit naar het kernlaboratorium te sturen. Het kernlaboratorium komt in Udine (L.P. Badano). In 2 perifere laboratoria zullen een aantal echografiebeelden en tracings worden gelezen om de interlaboratoriumreproduceerbaarheid te testen voor de evaluatie van dissynchronie-indexen.

   Optimalisatie van de atrioventriculaire vertraging zal worden uitgevoerd vóór ontslag met behulp van Doppler-echocardiografie van de transmissiestroom om de maximale LV-vultijd te bieden zonder cardiale resynchronisatie in gevaar te brengen.

   Statistisch analyseplan.

   • Beschrijvende statistieken. Continue variabelen worden beschreven als gemiddelde en standaarddeviatie en categorische variabelen als tellingen en percentages.

   • Statistische analyse: algemeenheid. De analyse van de continue variabelen zal worden uitgevoerd met standaardmethoden, tenzij er bewijs is van een belangrijke afwijking van aannames van normaliteit, in welk geval niet-parametrische "bootstrap"-methoden zullen worden gebruikt om betrouwbaarheidsintervallen te genereren. Een tweezijdige p-waarde

     1) Evaluatie van haalbaarheid en reproduceerbaarheid van DYS-indexen

   • Haalbaarheid. Haalbaarheid wordt voor elke DYS-index gedefinieerd door het aantal patiënten bij wie de index daadwerkelijk is gemeten of berekend ten opzichte van het aantal patiënten bij wie de meting of berekening is geprobeerd. De haalbaarheid zal afzonderlijk worden geëvalueerd bij normale patiënten en bij patiënten.
   • Metingen van DYS-indexen zullen worden herhaald in 15 normale basisonderzoeken en 15 basisonderzoeken bij patiënten door dezelfde en een tweede waarnemer ten minste één week na de eerste beoordeling in het kernlaboratorium om intra- en interobserver-variabiliteit te testen. Dezelfde normale en patiëntenstudies zullen worden gelezen in twee perifere laboratoria om de interlaboratoriumvariabiliteit te testen. Alle waarnemers zullen zich niet bewust zijn van de kenmerken van de patiënt, inclusief ECG-gegevens. De Lin-correlatiecoëfficiënt en de Bland-Altman-limieten van overeenstemming (LOA) zullen worden gebruikt om intraobserver-, interobserver- en interlaboratoriumvariabiliteiten te evalueren.

   • Om de sterkte van de associatie tussen de waarden van de dissynchronie-indexen bij baseline te evalueren, zowel bij normale patiënten als bij patiënten, zullen de Pearson R en het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) worden berekend.

     2) Evaluatie van de effecten van CRT

   • Variaties in de tijd. Een gepaarde Student t-test of een exacte symmetrie-homogeniteitstest zal worden gebruikt om respectievelijk basislijn- en driemaandelijkse continue en categorische waarden te vergelijken.

     3) Evaluatie van de voorspellende waarde van de dyssynchronie-indexen

   • Associatie met CRT-respons en vermogensanalyse. De associatie tussen baseline dyssynchronie-indexen, beschouwd als continue variabelen, en CRT-respons na 3 maanden zal worden beoordeeld door middel van een logistiek model. Met de beschikbare steekproefomvang en een alfa van 5%, wordt het vermogen voor het detecteren van de waargenomen associatie van de dissynchronie-indexen met CRT-respons berekend tot 80% voor elke parameter.
   • Associatie met CRT-respons op basis van DYS-afkapwaarden. DYS-parameters zullen ook worden gedichotomiseerd volgens de vooraf gespecificeerde afkapwaarden die zijn afgeleid van eerdere rapporten (zie hierboven). Modelprestaties zullen empirisch worden vergeleken door middel van de c-statistieken voor het onderscheidend vermogen (overeenkomend met het op het model gebaseerde gebied onder de ROC-curve: hoe dichter bij 1, hoe beter het model). Gevoeligheid en specificiteit van de gedichotomiseerde dissynchronieparameters met betrekking tot respons zullen berekend worden.
   • Associatie met echocardiografische veranderingen. De associatie van baseline dyssynchronie-indexen op een continue schaal met de relatieve veranderingen in echocardiografische EF en ESV na 3 maanden CRT zal worden beoordeeld door middel van Pearson R.