Metabolický účinek metforminu u obézních inzulinově rezistentních dospívajících s normální glukózovou tolerancí

První návštěva

Pacienti, kteří souhlasí s účastí v této výzkumné studii, budou mít úvodní screening, kde bude subjektu dotázán na jeho/její zdravotní stav, bude odebrán vzorek krve, subjekt bude vyšetřen a bude proveden orální test glukózové tolerance (OGTT). bude uděláno.

• OGTT: Studie trvá asi čtyři hodiny a začne s „prázdným žaludkem“. Malý I.V. bude umístěn do žíly v paži subjektu. I.V. umožní členovi výzkumného týmu odebrat malá množství krve pro měření glukózy a dalších látek, které cirkulují v krvi. Během OGTT bude celkem odebráno asi 7 polévkových lžic krve. I.V. zůstane na svém místě po celou dobu studie. Na začátku studie bude subjekt požádán, aby vypil asi 8 uncí (jeden šálek) nápoje s vysokým obsahem cukru s kolovou nebo pomerančovou příchutí.

Pokud subjekt splňuje všechny požadavky pro účast ve studii a má normální glukózový toleranční test, bude randomizován buď do intenzivně (euglykemický hyperinzulinemický clamp) nebo do standardní studované skupiny a bude mu provedeno následujících šest nebo sedm testů: DEXA sken a Tanita, zátěžový krokový test, PAT test, MRI (abdominální sken), MRS (sken nohy) a euglykemická hyperinzulinemická svorka (pouze intenzivně studovaná skupina). Všechny testy jsou popsány níže. Ženy budou mít před každým z těchto testů těhotenský test z moči. Pokud bude pozitivní, nebude subjektu umožněno účastnit se studie/pokračovat ve studii.

• DEXA / Tanita: Sken DEXA změří, kolik svalů a tuku je v těle subjektu a jak husté jsou kosti subjektu pomocí rentgenové techniky. Přímo po skenování DEXA bude měřeno procento tělesného tuku subjektu pomocí stupnice Tanita.
• Cvičební krokový test: Subjekt bude požádán, aby udělal dva kroky nahoru a dolů 20krát svým vlastním tempem. Tepovou frekvenci subjektu změříme přímo před tímto cvičením a tři minuty po něm. Po desetiminutové přestávce se test zopakuje.
• Periferní arteriální tonometrie (PAT): Tento test nám umožní vyhodnotit odezvu malých krevních cév v paži subjektu na změny nervových signálů do nich. Během tohoto testu přiložíme sondu (podobnou těsně přiléhající rukavici) na jeden prst každé z rukou subjektu a po dobu asi pěti minut budeme měřit. Sondy obsahují latex, takže tento test nebude prováděn u subjektů alergických na latex. Po těchto měřeních zablokujeme průtok krve do jedné z rukou na pět minut tím, že na jednu z paží nasadíme manžetu na měření krevního tlaku a manžetu nafoukneme. Po uvolnění tlaku v manžetě provedeme další měření po dobu asi pěti minut.
• MRI (Belly Scan): Magnetická rezonance (MRI) bude použita k pořízení snímků břicha subjektu. Tyto obrázky nám umožní vypočítat, kolik tuku má subjekt těsně pod kůží a kolik tuku je hlouběji v břiše. Budeme také schopni odhadnout procento tuku v játrech subjektu.
• MRS (Leg scan): Změříme množství tuku v lýtkovém svalu subjektu pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS).
• Studie infuze inzulínu, glukózy a glycerolu (euglykemická hyperinzulinemická svorka): malá I.V. bude umístěn do žíly v každé paži. Jeden I.V. se bude používat k odběru malého množství krve pro měření hladiny cukru v krvi a dalších látek, které cirkulují v krvi. Druhý I.V. se použije k infuzi inzulínu, glukózy a glycerolu do krve subjektu. Inzulin je hormon, který pomáhá přivádět krevní cukr do buněk. Glycerol je složkou tuku, která je normálně přítomna v lidském těle.

Tato infuze neovlivní hladinu cukru v krvi subjektu škodlivým způsobem. Umožní nám sledovat uvolňování glukózy z jater a glycerolu z tukové tkáně.

Krevní cukr subjektu bude během studie pečlivě kontrolován odběrem krevních vzorků z druhé I.V. Měření hladiny cukru v krvi u každého vzorku bude provedeno u lůžka. Pokud hladina cukru v krvi začne klesat, lze to okamžitě opravit. Na konci dalších tří hodin bude infuze zastavena a subjekt bude jíst jídlo, které mu bude poskytnuto. Infuze glukózy bude redukována, zatímco subjekt jí, dokud nebude hladina cukru v krvi subjektu stabilní. Tento test trvá asi 6 hodin. Celkové množství krve odebrané během tohoto testu bude méně než 8 polévkových lžic nebo přibližně půl šálku.

Nepřímá kalorimetrie je způsob, jak měřit, kolik cukru a tuku člověk spálí, když mu podáváme inzulín. Testování toho, kolik tuku a cukru subjekt spálí, je důležitou součástí studie infuze inzulínu, glukózy a glycerolu. Proto požádáme subjekt, aby si před zahájením infuze inzulinu a ještě dvakrát během studie nasadil plastovou kuklu (jako kosmickou helmu astronautů).

Užívání metforminu nebo placeba

Jakmile subjekt dokončí šest (standardně studovaná skupina) nebo sedm (pouze intenzivně studovaná skupina) testů popsaných výše, stejně jako dva testy moči na bílkoviny, bude randomizován buď:

• Vezměte Metformin; nebo
• Vezměte si placebo pilulku

Subjekt začne užíváním jedné pilulky (buď metforminu nebo placeba) každý den těsně před večeří. Dávka se bude pomalu zvyšovat následovně:

1. týden: Před snídaní = 0 a Před večeří = 1 (500 mg); 2. týden: Před snídaní = 1 (500 mg) a Před večeří = 1 (500 mg); Týden 3-14: Před snídaní = 1 (500 mg) a Před večeří = 2 (500 mg)

Subjekt bude užívat pilulky po dobu 3 1/2 měsíce, během této doby jej požádáme, aby si vedl deník o všech stížnostech, problémech nebo příznacích. Subjekt, lékař subjektu ani žádný z členů výzkumného týmu do konce studie nezjistí, jakou pilulku subjekt užíval.

Měsíční sledování

Subjekty budou požádány, aby se každý měsíc vracely na fyzickou zkoušku. Pokaždé změříme jejich výšku, váhu a krevní tlak. Při každé návštěvě bude u všech účastnic proveden těhotenský test z moči. Při první následné návštěvě subjektu odebereme malé množství krve a provedeme testy, abychom se ujistili, že je subjekt zdravý. Zeptáme se subjektu a jeho rodiče na jakékoli příznaky, které subjekt měl, na pilulky, které možná vynechal, a na užívání jiných léků. Hladinu vitaminu B12 subjektu změříme při jeho/její třetí následné návštěvě.

Konec studia

Asi tři měsíce poté, co subjekt začne užívat metformin nebo placebo pilulky, zopakuje výše popsané testy (orální glukózový toleranční test, DEXA a Tanita, zátěžový krokový test, PAT test, MRI a MRS). V podskupině účastníků, kteří podstoupili infuzní test glukózy, inzulinu a glycerolu, se to bude na konci studie také opakovat.

Otevřená fáze (užívání metforminu)

Po dokončení testů popsaných výše dostanou všichni účastníci (i když jim byla přidělena pilulka s placebem) na výběr z užívání metforminu po dobu následujících šesti měsíců. Pokud se subjekt rozhodne pokračovat, budeme ho i nadále měsíčně sledovat, jak je popsáno výše v části o měsíčním sledování. Na konci dalších šesti měsíců zopakujeme všechny testy, které měl subjekt na začátku studia. U intenzivně studované skupiny to zahrnuje infuzi inzulínu, glukózy a glycerolu.