Efeito metabólico da metformina em adolescentes obesos resistentes à insulina com tolerância normal à glicose

Primeira visita

Os pacientes que concordarem em participar deste estudo de pesquisa terão uma triagem inicial na qual o sujeito será questionado sobre sua saúde, uma amostra de sangue será coletada, o sujeito será examinado e um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) será feito.

• OGTT: O estudo leva cerca de quatro horas e começará com o "estômago vazio". Um pequeno I.V. será colocado em uma veia no braço do sujeito. O I.V. permitirá que um membro da equipe de pesquisa colete pequenas quantidades de sangue para medir a glicose e outras substâncias que circulam no sangue. Cerca de 7 colheres de sopa de sangue serão coletadas no total durante o OGTT. O I.V. permanecerá no local durante todo o estudo. No início do estudo, o sujeito será solicitado a beber cerca de 8 onças (uma xícara) de uma bebida com alto teor de açúcar com sabor de cola ou laranja.

Se o indivíduo atender a todos os requisitos para participar do estudo e tiver um teste de tolerância à glicose normal, ele será randomizado para o grupo estudado intensamente (clamp euglicêmico hiperinsulinêmico) ou padrão e terá os seguintes seis ou sete testes realizados: DEXA varredura e Tanita, teste de degrau de exercício, teste PAT, MRI (varredura abdominal), MRS (varredura de perna) e braçadeira hiperinsulinêmica euglicêmica (somente grupo intensamente estudado). Todos os testes são descritos abaixo. As mulheres farão um teste de gravidez de urina antes de cada um desses testes. Se positivo, o sujeito não poderá participar/continuar com o estudo.

• DEXA / Tanita: A varredura DEXA medirá quanto músculo e gordura há no corpo do sujeito e quão densos são os ossos do sujeito usando uma técnica de raio-x. Logo após o DEXA Scan, a porcentagem de gordura corporal do sujeito será medida usando uma balança Tanita.
• Teste de degrau de exercício: O sujeito será solicitado a subir e descer dois degraus 20 vezes em seu próprio ritmo. Mediremos a frequência cardíaca do sujeito diretamente antes e por três minutos após este exercício. Após um intervalo de dez minutos, o teste será repetido.
• Tonometria Arterial Periférica (PAT): Este teste nos permitirá avaliar a resposta dos pequenos vasos sanguíneos no braço do sujeito a mudanças nos sinais nervosos para eles. Durante este teste, colocaremos uma sonda (semelhante a uma luva justa) em um dedo de cada uma das mãos do sujeito e faremos algumas medições por cerca de cinco minutos. As sondas contêm látex, portanto este teste não será realizado em indivíduos alérgicos ao látex. Após essas medições, bloquearemos o fluxo sanguíneo para uma das mãos por cinco minutos, colocando um manguito de pressão arterial em um dos braços e inflando o manguito. Depois que a pressão no manguito for liberada, faremos mais medições por cerca de cinco minutos.
• MRI (Belly Scan): A ressonância magnética (MRI) será usada para tirar fotos da barriga do sujeito. Essas fotos nos permitirão calcular quanta gordura o sujeito tem logo abaixo da pele e quanta gordura é mais profunda dentro da barriga. Também poderemos estimar a porcentagem de gordura no fígado do sujeito.
• MRS (Leg Scan): Mediremos a quantidade de gordura no músculo da panturrilha do sujeito usando espectroscopia de ressonância magnética (MRS).
• Estudo de infusão de insulina, glicose e glicerol (pinça hiperinsulinêmica euglicêmica): uma pequena injeção intravenosa. será colocado em uma veia em cada braço. Um I.V. será usado para tirar pequenas quantidades de sangue para medir o açúcar no sangue e outras substâncias que circulam no sangue. O outro I.V. será usado para infundir insulina, glicose e glicerol no sangue do sujeito. A insulina é um hormônio que ajuda a levar o açúcar do sangue para as células. O glicerol é um componente da gordura que normalmente está presente no corpo de uma pessoa.

Esta infusão não afetará o açúcar no sangue do indivíduo de maneira prejudicial. Isso nos permitirá acompanhar a liberação de glicose do fígado e glicerol do tecido adiposo.

O açúcar no sangue do sujeito será verificado de perto durante o estudo, coletando amostras de sangue do segundo I.V. As leituras do açúcar no sangue em cada amostra serão feitas à beira do leito. Se o açúcar no sangue começar a cair, pode ser consertado imediatamente. Ao final de mais três horas, a infusão será interrompida e o sujeito fará uma refeição que lhe será fornecida. A infusão de glicose será reduzida enquanto o sujeito estiver comendo até que o açúcar no sangue do sujeito esteja estável. Este teste leva cerca de 6 horas. A quantidade total de sangue coletado durante este teste será inferior a 8 colheres de sopa ou cerca de meio copo.

A calorimetria indireta é uma forma de medir quanto açúcar e gordura uma pessoa está queimando quando administramos insulina. Testar quanta gordura e açúcar um indivíduo queima é uma parte importante do estudo de infusão de insulina, glicose e glicerol. Portanto, pediremos ao sujeito que use um capuz de plástico (como um capacete espacial de astronauta) antes de iniciar a infusão de insulina e em outros dois momentos durante o estudo.

Tomando Metformina ou Placebo

Uma vez que o sujeito tenha completado os seis (grupo estudado padrão) ou sete (somente grupo intensamente estudado) testes descritos acima, bem como dois testes de urina para proteína, ele/ela será randomizado para:

• Tome Metformina; ou
• Tome uma pílula de placebo

O sujeito começará tomando uma pílula (seja metformina ou placebo) todos os dias, pouco antes do jantar. A dose será aumentada lentamente da seguinte forma:

Semana 1: Antes do café da manhã = 0 e Antes do jantar = 1 (500mg); Semana 2: Antes do café da manhã = 1 (500mg) e Antes do jantar = 1 (500mg); Semana 3-14: Antes do café da manhã = 1 (500mg) e Antes do jantar = 2 (500mg)

O sujeito tomará as pílulas por 3 meses e meio, período durante o qual pediremos que ele/ela mantenha um diário de quaisquer queixas, problemas ou sintomas. Nem o sujeito, nem o médico do sujeito, nem nenhum dos membros da equipe de pesquisa descobrirão qual pílula o sujeito estava tomando até o final do estudo.

Acompanhamento Mensal

Os indivíduos serão solicitados a voltar todos os meses para um exame físico. Mediremos sua altura, peso e pressão arterial a cada vez. Um teste de gravidez de urina será feito em todas as participantes do sexo feminino em cada visita. Na primeira consulta de acompanhamento do paciente, coletaremos uma pequena quantidade de sangue e faremos exames para garantir que o paciente esteja saudável. Perguntaremos ao sujeito e a seus pais sobre quaisquer sintomas que o sujeito tenha apresentado, quaisquer pílulas que ele possa ter deixado de tomar e o uso de outros medicamentos. Mediremos o nível de vitamina B12 do sujeito em sua terceira visita de acompanhamento.

Fim do estudo

Cerca de três meses após o indivíduo começar a tomar as pílulas de metformina ou placebo, ele repetirá os testes descritos acima (teste de tolerância oral à glicose, DEXA e Tanita, teste de degrau, teste PAT, ressonância magnética e MRS). No subgrupo de participantes que fizeram o teste de infusão de glicose, insulina e glicerol, este também será repetido ao final do estudo.

Fase aberta (tomando metformina)

Após a conclusão dos testes descritos acima, todos os participantes (mesmo que tenham recebido uma pílula de placebo) terão a opção de tomar Metformina pelos próximos seis meses. Se o sujeito optar por continuar, continuaremos a monitorá-lo mensalmente, conforme descrito na seção acima sobre acompanhamento mensal. Ao final dos seis meses adicionais, repetiremos todos os testes que o sujeito realizou no início do estudo. Para o grupo intensamente estudado, isso inclui a infusão de insulina, glicose e glicerol.