Effetto metabolico della metformina negli adolescenti obesi resistenti all'insulina con normale tolleranza al glucosio

Prima visita

I pazienti che accettano di partecipare a questo studio di ricerca, avranno uno screening iniziale in cui al soggetto verrà chiesto del suo stato di salute, verrà prelevato un campione di sangue, il soggetto sarà esaminato e un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) sarà fatta.

• OGTT: Lo studio dura circa quattro ore e inizierà a "stomaco vuoto". Una piccola flebo verrà inserito in una vena del braccio del soggetto. L'I.V. consentirà a un membro del gruppo di ricerca di prelevare piccole quantità di sangue per misurare il glucosio e altre sostanze che circolano nel sangue. Durante l'OGTT verranno prelevati in totale circa 7 cucchiai di sangue. L'I.V. rimarranno al loro posto per tutta la durata dello studio. All'inizio dello studio, al soggetto verrà chiesto di bere circa 8 once (una tazza) di una bevanda ad alto contenuto di zucchero al gusto di cola o arancia.

Se il soggetto soddisfa tutti i requisiti per partecipare allo studio e ha un normale test di tolleranza al glucosio, verrà randomizzato al gruppo studiato intensamente (morsetto euglicemico iperinsulinemico) o standard e verranno eseguiti i seguenti sei o sette test: DEXA scansione e Tanita, test del passo da sforzo, test PAT, MRI (scansione addominale), MRS (scansione della gamba) e morsetto iperinsulinemico euglicemico (solo gruppo intensamente studiato). Tutti i test sono descritti di seguito. Le femmine avranno un test di gravidanza sulle urine prima di ciascuno di questi test. Se positivo, il soggetto non sarà autorizzato a partecipare/continuare con lo studio.

• DEXA / Tanita: la scansione DEXA misurerà la quantità di muscoli e grasso nel corpo del soggetto e quanto sono dense le ossa del soggetto utilizzando una tecnica a raggi X. Subito dopo la scansione DEXA, la percentuale di grasso corporeo del soggetto verrà misurata utilizzando una scala Tanita.
• Esercizio Step Test: Al soggetto verrà chiesto di salire e scendere di due gradini 20 volte al proprio ritmo. Misureremo la frequenza cardiaca del soggetto direttamente prima e per tre minuti dopo questo esercizio. Dopo una pausa di dieci minuti, il test verrà ripetuto.
• Tonometria arteriosa periferica (PAT): questo test ci consentirà di valutare la risposta dei piccoli vasi sanguigni nel braccio del soggetto ai cambiamenti nei segnali nervosi ad essi. Durante questo test, metteremo una sonda (simile a un guanto aderente) su un dito di ciascuna delle mani del soggetto ed effettueremo alcune misurazioni per circa cinque minuti. Le sonde contengono lattice, quindi questo test non verrà eseguito su soggetti allergici al lattice. Dopo queste misurazioni, bloccheremo il flusso sanguigno a una delle mani per cinque minuti mettendo un bracciale per la pressione sanguigna su una delle braccia e gonfiando il bracciale. Dopo che la pressione nel bracciale è stata rilasciata, effettueremo altre misurazioni per circa cinque minuti.
• MRI (Belly Scan): la risonanza magnetica (MRI) verrà utilizzata per scattare foto della pancia del soggetto. Queste immagini ci permetteranno di calcolare quanto grasso ha il soggetto appena sotto la pelle e quanto grasso è più profondo all'interno della pancia. Potremo anche stimare la percentuale di grasso nel fegato del soggetto.
• MRS (Leg scan): misureremo la quantità di grasso presente nel muscolo del polpaccio del soggetto utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS).
• Studio sull'infusione di insulina, glucosio e glicerolo (morsetto iperinsulinemico euglicemico): un piccolo I.V. sarà inserito in una vena in ciascun braccio. Una flebo verrà utilizzato per prelevare piccole quantità di sangue per misurare la glicemia e altre sostanze che circolano nel sangue. L'altro I.V. verrà utilizzato per infondere insulina, glucosio e glicerolo nel sangue del soggetto. L'insulina è un ormone che aiuta a portare lo zucchero nel sangue nelle cellule. Il glicerolo è un componente del grasso che è normalmente presente nel corpo di una persona.

Questa infusione non influenzerà in modo dannoso la glicemia del soggetto. Ci permetterà di seguire il rilascio di glucosio dal fegato e di glicerolo dal tessuto adiposo.

La glicemia del soggetto verrà controllata attentamente durante lo studio prelevando campioni di sangue dal secondo I.V. Le letture della glicemia su ogni campione saranno effettuate al capezzale. Se la glicemia inizia a scendere, può essere riparata immediatamente. Al termine di altre tre ore, l'infusione verrà interrotta e il soggetto mangerà un pasto che gli verrà fornito. L'infusione di glucosio sarà ridotta mentre il soggetto sta mangiando finché la glicemia del soggetto non sarà stabile. Questo test dura circa 6 ore. La quantità totale di sangue prelevato durante questo test sarà inferiore a 8 cucchiai o circa mezza tazza.

La calorimetria indiretta è un modo per misurare la quantità di zucchero e grassi che una persona sta bruciando quando diamo insulina. Testare la quantità di grassi e zuccheri bruciati da un soggetto è una parte importante dello studio sull'infusione di insulina, glucosio e glicerolo. Pertanto chiederemo al soggetto di indossare un cappuccio di plastica (come un casco spaziale da astronauta) prima di iniziare l'infusione di insulina e in altri due momenti durante lo studio.

Prendendo Metformina o Placebo

Una volta che il soggetto ha completato i sei test (gruppo studiato standard) o sette (solo gruppo studiato intensamente) sopra descritti, oltre a due test delle urine per le proteine, verrà randomizzato a:

• Prendi metformina; O
• Prendi una pillola placebo

Il soggetto inizierà prendendo una pillola (metformina o placebo) ogni giorno, poco prima di cena. La dose verrà aumentata lentamente come segue:

Settimana 1: Prima di colazione = 0 e Prima di cena = 1 (500 mg); Settimana 2: Prima di colazione = 1 (500 mg) e Prima di cena = 1 (500 mg); Settimana 3-14: Prima di colazione = 1 (500 mg) e Prima di cena = 2 (500 mg)

Il soggetto assumerà le pillole per 3 mesi e mezzo, durante i quali gli chiederemo di tenere un diario di eventuali lamentele, problemi o sintomi. Né il soggetto, né il medico del soggetto, né alcuno dei membri del gruppo di ricerca scoprirà quale pillola stava prendendo il soggetto fino alla fine dello studio.

Monitoraggio mensile

Ai soggetti verrà chiesto di tornare ogni mese per un esame fisico. Misureremo la loro altezza, peso e pressione sanguigna ogni volta. Ad ogni visita verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine su tutte le partecipanti di sesso femminile. Alla prima visita di follow-up del soggetto preleveremo una piccola quantità di sangue ed eseguiremo test per assicurarci che il soggetto sia sano. Chiederemo al soggetto e al suo genitore eventuali sintomi che il soggetto ha avuto, eventuali pillole che potrebbe aver perso di prendere e l'uso di altri farmaci. Misureremo il livello di vitamina B12 del soggetto alla sua terza visita di controllo.

Fine dello studio

Dopo circa tre mesi dall'inizio dell'assunzione delle pillole di metformina o placebo, il soggetto ripeterà i test sopra descritti (test di tolleranza al glucosio orale, DEXA e Tanita, test del passo da sforzo, test PAT, MRI e MRS). Nel sottogruppo di partecipanti che hanno effettuato il test di infusione di glucosio, insulina e glicerolo, anche questo verrà ripetuto alla fine dello studio.

Fase in aperto (assunzione di metformina)

Dopo che i test sopra descritti sono stati completati, a tutti i partecipanti (anche se era stata assegnata una pillola placebo) verrà data la possibilità di assumere metformina per i prossimi sei mesi. Se il soggetto sceglie di continuare, continueremo a monitorarlo mensilmente, come descritto nella sezione precedente sul follow-up mensile. Alla fine dei sei mesi aggiuntivi, ripeteremo tutti i test che il soggetto aveva all'inizio dello studio. Per il gruppo intensamente studiato, questo include l'infusione di insulina, glucosio e glicerolo.