Raltegravir a darunavir antiretrovirální u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby (RADAR)

ODŮVODNĚNÍ STUDIE:

Současné pokyny pro léčbu HIV u pacientů dosud neléčených antiretrovirovými léky doporučují použití dvou léků ve třídě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) kromě jednoho léku v inhibitoru proteázy (PI) nebo v nenukleosidovém inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI). třída.

Užívání NRTI je spojeno s významnou toxicitou, včetně mitochondriální dysfunkce (většinou připisované thymidinovým analogům NRTI): lipoatrofie, periferní neuropatie, pankreatitida, laktátová acidóza. Existuje také významné riziko reakce přecitlivělosti z abakaviru a při použití Tenofoviru u pacientů se selháním ledvin je nutná opatrnost.

Nalezení účinných režimů bez NRTI by mělo řadu potenciálních výhod včetně: 1) významného rozšíření terapeutických možností; navzdory rostoucímu počtu antiretrovirotik mohou být možnosti léčby u pacienta s řadou výchozích mutací NRTI nebo špatnou tolerancí NRTI stále významně omezené; 2) potenciální vyhnutí se toxicitám.

Raltegravir je předním kandidátem v nové třídě antiretrovirových léků nazývaných inhibitory integrázy. V současné době je schválen pro použití u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirovou léčbou, ale bylo prokázáno, že má vynikající virologickou účinnost u naivních pacientů i u pacientů s intenzivní léčbou. Bylo také prokázáno, že má neobvykle rychlou virologickou odezvu. Tento profil může být vynikající při oddálení vzniku virové rezistence u naivních pacientů.

Byly provedeny tři studie fáze III s Raltegravirem u pacientů již dříve léčených (studie BENCHRMK). V obou těchto studiích více než 75 procent pacientů užívajících Raltegravir plus optimalizovanou základní terapii (OBT) dosáhlo snížení virové zátěže (HIV RNA) na méně než 400 kopií/ml ve srovnání s více než 40 procenty pacientů užívajících placebo plus OBT. Obě studie také ukázaly, že přípravek Raltegravir plus OBT byl obecně dobře snášen.

Darunavir je v současné době schválen pro použití u pacientů již dříve léčených HAART v dávce 600 mg dvakrát denně se zesílením ritonavirem. V analýze podskupin ve studiích BENCHMRK bylo použití Raltegraviru a Darunaviru spojeno s 90% virologickou odpovědí (HIV RNA < 400 kopií/ml) po 24 týdnech u subjektů již dříve léčených. Nedávno prezentovaná studie ARTEMIS také zjistila, že podávání darunaviru jednou denně není horší než lopinavir/ritonavir podávaný jednou nebo dvakrát denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirovými léky. Po 48 týdnech analýza doby do ztráty virologické odpovědi určila, že 84 % pacientů s darunavirem a 78 % s lopinavirem mělo virovou zátěž nižší než 50 kopií. V analýze podskupin byl DRV/r QD lepší než LPV/r (celkově) u pacientů s výchozí virovou náloží ≥ 100 000 kopií/ml Kromě toho skupina DRV/r QD zaznamenala nižší výskyt lipidových abnormalit než skupina s lopinavirem/ritonavirem.

HYPOTÉZY

Předpokládáme, že virologická účinnost (doba do ztráty virologické odpovědi) po 48 týdnech bude po režimu Raltegravir + posílený darunavir přinejmenším stejně vysoká jako po režimu Tenofovir + Emtricitabin + posílený darunavir.

Dále předpokládáme, že režim Raltegravir + posílený darunavir nepovede ve 48. týdnu k vyššímu výskytu nežádoucích účinků než režim tenofovir + emtricitabin + posílený darunavir.

NÁVRH A DÉLKA STUDIA

Toto je randomizovaná, aktivní kontrola, studie bezpečnosti/účinnosti. Všichni způsobilí pacienti (nenaivní antiretrovirové léky) budou randomizováni (1:1) do dvou léčebných skupin:

1. Skupina A: bude dostávat Raltegravir + Darunavir posílený ritonavirem
2. Skupina B: bude dostávat tenofovir + emtricitabin + darunavir posílený ritonavirem