Raltegravir och Darunavir Antiretroviral hos antiretrovirala naiva patienter (RADAR)

STUDIENS MOTIVERING:

De nuvarande riktlinjerna för HIV-behandling hos antiretrovirala naiva patienter rekommenderar användning av två läkemedel i klassen nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) förutom ett läkemedel i proteashämmaren (PI) eller i icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) klass.

NRTI-användning är associerad med betydande toxicitet, inklusive mitokondriell dysfunktion (oftast hänförlig till tymidinanaloga NRTI): lipoatrofi, perifer neuropati, pankreatit, laktacidos. Det finns också en betydande risk för överkänslighetsreaktion från Abacavir, och försiktighet krävs vid användning av Tenofovir hos patienter med njursvikt.

Att hitta effektiva NRTI-fria regimer skulle ha ett antal potentiella fördelar inklusive: 1) en betydande utökning av terapeutiska alternativ; trots det växande antalet antiretrovirala läkemedel kan behandlingsalternativen fortfarande vara avsevärt begränsade hos en patient med ett antal NRTI-mutationer vid baslinjen eller dålig NRTI-tolerans; 2) potentiellt undvikande av toxiciteter.

Raltegravir är en ledande kandidat i en ny klass av antiretrovirala läkemedel som kallas integrashämmare. Det är för närvarande godkänt för användning hos erfarna patienter med antiretroviral behandling, men har visat sig ha utmärkt virologisk effekt hos såväl naiva som tungt behandlade patienter. Det har också visat sig ha ovanligt snabbt virologiskt svar. Denna profil kan vara utmärkt för att fördröja uppkomsten av virusresistens hos naiva patienter.

Tre fas III-studier med Raltegravir på behandlingserfarna patienter har genomförts (BENCHMRK-studier). I båda dessa studier uppnådde mer än 75 procent av patienterna som fick Raltegravir plus optimerad bakgrundsterapi (OBT) minskningar av virusmängden (HIV RNA) till mindre än 400 kopior/ml jämfört med mer än 40 procent av patienterna som fick placebo plus OBT. Båda studierna visade också att Raltegravir plus OBT generellt tolererades väl.

Darunavir är för närvarande godkänt för användning på HAART-erfarna patienter i dosen 600 mg två gånger dagligen med ritonavirförstärkning. I subgruppsanalyser av BENCHMRK-studierna var användningen av Raltegravir och Darunavir associerad med 90 % virologiska svar (HIV-RNA < 400 kopior/ml) efter 24 veckor hos behandlingserfarna patienter. Dessutom fann den nyligen presenterade ARTEMIS-studien att Darunavir en gång dagligen inte är sämre än lopinavir/ritonavir en gång eller två gånger dagligen hos antiretroviralt naiva patienter. Efter 48 veckor fastställde en tid-till-förlust-av-virologisk svarsanalys att 84 % tilldelade darunavir och 78 % tilldelade lopinavir hade en virusmängd under 50 kopior. I subgruppsanalys var DRV/r QD överlägsen LPV/r (totalt) hos patienter med baslinjevirusmängd ≥100 000 kopior/mL. Dessutom upplevde DRV/r QD-gruppen en lägre incidens av lipidavvikelser än lopinavir/ritonavirgruppen.

HYPOTESER

Vi antar att den virologiska effekten (tiden till förlust av virologiskt svar) vid 48 veckor kommer att vara minst lika hög efter en regim med Raltegravir + boostad Darunavir som med en regim av Tenofovir + Emtricitabin + boostad Darunavir.

Vi antar vidare att en regim med Raltegravir + boostad Darunavir inte kommer att resultera i högre frekvens av biverkningar efter 48 veckor än en regim med Tenofovir + Emtricitabin + boostad Darunavir.

STUDIEDESIGN OCH VARAKTIGHET

Detta är en randomiserad, aktiv kontroll, säkerhet/effektivitetsstudie. Alla kvalificerade patienter (antiretroviralt naiva) kommer att randomiseras (1:1) i två behandlingsgrupper:

1. Grupp A: kommer att få Raltegravir + Ritonavir-förstärkt Darunavir
2. Grupp B: kommer att få Tenofovir + Emtricitabin + Ritonavir-boostad Darunavir