Raltegravir og Darunavir Antiretroviral hos antiretrovirale naive patienter (RADAR)

STUDIEBEGRUNDELSE:

De nuværende retningslinjer for HIV-behandling hos antiretrovirale naive patienter anbefaler brugen af ​​to lægemidler i klassen nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI) ud over ét lægemiddel i proteasehæmmeren (PI) eller i den ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) klasse.

NRTI-brug er forbundet med betydelig toksicitet, herunder mitokondriel dysfunktion (for det meste tilskrives thymidin-analoge NRTI'er): lipoatrofi, perifer neuropati, pancreatitis, laktatacidose. Der er også en betydelig risiko for overfølsomhedsreaktion fra Abacavir, og der skal udvises forsigtighed ved brug af Tenofovir til patienter med nyresvigt.

At finde effektive NRTI-frie regimer ville have en række potentielle fordele, herunder: 1) en betydelig udvidelse af terapeutiske muligheder; på trods af det stigende antal antiretrovirale midler, kan behandlingsmulighederne stadig være betydeligt begrænsede hos en patient med et antal baseline NRTI-mutationer eller dårlig NRTI-tolerance; 2) potentiel undgåelse af toksiciteter.

Raltegravir er en førende kandidat i en ny klasse af antiretrovirale lægemidler kaldet integrasehæmmere. Det er i øjeblikket godkendt til brug i antiretroviral behandlingserfarne patienter, men har vist sig at have fremragende virologisk effekt hos naive såvel som meget behandlingserfarne patienter. Det har også vist sig at have en usædvanlig hurtig virologisk respons. Denne profil kan være fremragende til at forsinke fremkomsten af ​​viral resistens hos naive patienter.

Der er udført tre fase III-studier med Raltegravir i behandlingserfarne patienter (BENCHMRK-studier). I begge disse undersøgelser opnåede mere end 75 procent af patienterne, der fik Raltegravir plus optimeret baggrundsterapi (OBT), viral load (HIV RNA) reduktioner til mindre end 400 kopier/ml sammenlignet med mere end 40 procent af patienterne, der fik placebo plus OBT. Begge undersøgelser viste også, at Raltegravir plus OBT generelt var veltolereret.

Darunavir er i øjeblikket godkendt til brug i HAART-erfarne patienter i en dosis på 600 mg to gange dagligt med ritonavir boosting. I subgruppeanalyse af BENCHMRK-forsøgene var brug af Raltegravir og Darunavir forbundet med 90 % virologisk respons (HIV RNA < 400 kopier/ml) efter 24 uger hos behandlingserfarne forsøgspersoner. Det nyligt præsenterede ARTEMIS-studie fandt også, at Darunavir én gang dagligt er ikke-inferiør i forhold til enten én eller to gange dagligt lopinavir/ritonavir hos antiretroviralt naive patienter. Efter 48 uger viste en time-to-tab-of-virologisk respons-analyse, at 84 % tildelt darunavir og 78 % tildelt lopinavir havde en virusmængde på under 50 kopier. I subgruppeanalyse var DRV/r QD overlegen i forhold til LPV/r (samlet) hos patienter med baseline viral load ≥100.000 kopier/mL. Desuden oplevede DRV/r QD-gruppen en lavere forekomst af lipid-abnormiteter end lopinavir/ritonavir-gruppen.

HYPOTESER

Vi antager, at den virologiske effekt (tid til tab af virologisk respons) efter 48 uger vil være mindst lige så høj efter et regime med Raltegravir + boostet Darunavir som med et regime med Tenofovir + Emtricitabin + boostet Darunavir.

Vi antager yderligere, at et regime med Raltegravir + boostet Darunavir ikke vil resultere i højere forekomster af bivirkninger efter 48 uger end et regime med Tenofovir + Emtricitabin + boostet Darunavir.

STUDIEDESIGN OG VARIGHED

Dette er en randomiseret, aktiv kontrol, sikkerhed/effektivitet undersøgelse. Alle kvalificerede patienter (antiretroviral naive) vil blive randomiseret (1:1) i to behandlingsgrupper:

1. Gruppe A: vil modtage Raltegravir + Ritonavir-boostet Darunavir
2. Gruppe B: vil modtage Tenofovir + Emtricitabin + Ritonavir-boostet Darunavir