Antirretrovirais Raltegravir e Darunavir em pacientes virgens de antirretrovirais (RADAR)

FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO:

As diretrizes atuais para o tratamento do HIV em pacientes virgens de antirretrovirais recomendam o uso de dois medicamentos da classe dos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) além de um medicamento da classe dos inibidores da protease (PI) ou dos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI). aula.

O uso de NRTI está associado a toxicidade significativa, incluindo disfunção mitocondrial (principalmente atribuída a NRTIs análogos da timidina): lipoatrofia, neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica. Há também um risco significativo de reação de hipersensibilidade do Abacavir, e é necessário cautela ao usar o Tenofovir em pacientes com insuficiência renal.

Encontrar regimes livres de NRTI eficazes traria vários benefícios potenciais, incluindo: 1) uma expansão significativa das opções terapêuticas; apesar do número crescente de antirretrovirais, as opções de tratamento ainda podem ser significativamente limitadas em um paciente com várias mutações NRTI basais ou baixa tolerância a NRTI; 2) possível prevenção de toxicidades.

Raltegravir é um dos principais candidatos em uma nova classe de medicamentos antirretrovirais chamados inibidores da integrase. Atualmente, está aprovado para uso em pacientes com tratamento antirretroviral, mas demonstrou ter excelente eficácia virológica em pacientes virgens de tratamento, bem como em pacientes com tratamento intenso. Também demonstrou ter uma resposta virológica incomumente rápida. Esse perfil pode ser excelente para retardar o surgimento de resistência viral em pacientes virgens.

Foram conduzidos três estudos de fase III de Raltegravir em pacientes já tratados (estudos BENCHMRK). Em ambos os estudos, mais de 75 por cento dos pacientes que receberam Raltegravir mais terapia de base otimizada (OBT) atingiram reduções de carga viral (HIV RNA) para menos de 400 cópias/mL em comparação com mais de 40 por cento dos pacientes que receberam placebo mais OBT. Ambos os estudos também mostraram que Raltegravir mais OBT foi geralmente bem tolerado.

O darunavir está atualmente aprovado para uso em pacientes com experiência em HAART na dose de 600 mg duas vezes ao dia com reforço de ritonavir. Na análise de subgrupo dos estudos BENCHMRK, o uso de Raltegravir e Darunavir foi associado a 90% de respostas virológicas (HIV RNA < 400 cópias/mL) em 24 semanas em indivíduos com experiência em tratamento. Além disso, o estudo ARTEMIS recentemente apresentado concluiu que Darunavir uma vez ao dia não é inferior a lopinavir/ritonavir uma ou duas vezes ao dia em pacientes virgens de antirretrovirais. Após 48 semanas, uma análise do tempo até a perda da resposta virológica determinou que 84% designados para darunavir e 78% designados para lopinavir tinham uma carga viral abaixo de 50 cópias. Na análise de subgrupo, DRV/r QD foi superior ao LPV/r (geral) em pacientes com carga viral basal ≥100.000 cópias/mL Além disso, o grupo DRV/r QD apresentou menor incidência de anormalidades lipídicas do que o grupo lopinavir/ritonavir.

HIPÓTESES

Nossa hipótese é que a eficácia virológica (tempo até a perda da resposta virológica) em 48 semanas será pelo menos tão alta após um regime de Raltegravir + Darunavir potencializado quanto com um regime de Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potencializado.

Além disso, levantamos a hipótese de que um regime de Raltegravir + Darunavir potencializado não resultará em taxas mais altas de eventos adversos em 48 semanas do que um regime de Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potencializado.

DESENHO DO ESTUDO E DURAÇÃO

Este é um estudo randomizado, de controle ativo, de segurança/eficácia. Todos os pacientes elegíveis (antirretrovirais virgens) serão randomizados (1:1) em dois grupos de tratamento:

1. Grupo A: receberá Raltegravir + Darunavir potenciado com Ritonavir
2. Grupo B: receberá Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potenciado com Ritonavir