Raltegravir og Darunavir Antiretroviral hos antiretrovirale naive pasienter (RADAR)

STUDIEBEGRUNDELSE:

Gjeldende retningslinjer for HIV-behandling hos antiretroviralt naive pasienter anbefaler bruk av to legemidler i klassen nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI) i tillegg til ett medikament i proteasehemmeren (PI) eller i ikke-nukleosid revers transkriptasehemmeren (NNRTI) klasse.

NRTI-bruk er assosiert med betydelig toksisitet, inkludert mitokondriell dysfunksjon (mest tilskrevet tymidin-analoge NRTIer): lipoatrofi, perifer nevropati, pankreatitt, laktacidose. Det er også en betydelig risiko for overfølsomhetsreaksjon fra Abacavir, og forsiktighet er nødvendig ved bruk av Tenofovir hos pasienter med nyresvikt.

Å finne effektive NRTI-frie regimer vil ha en rekke potensielle fordeler, inkludert: 1) en betydelig utvidelse av terapeutiske alternativer; til tross for det økende antallet antiretrovirale midler, kan behandlingsalternativene fortsatt være betydelig begrenset hos en pasient med en rekke baseline NRTI-mutasjoner eller dårlig NRTI-toleranse; 2) potensiell unngåelse av toksisiteter.

Raltegravir er en ledende kandidat i en ny klasse antiretrovirale medisiner kalt integrasehemmere. Det er for tiden godkjent for bruk hos erfarne pasienter med antiretroviral behandling, men har vist seg å ha utmerket virologisk effekt hos både naive og sterkt behandlingserfarne pasienter. Det har også vist seg å ha uvanlig rask virologisk respons. Denne profilen kan være utmerket for å forsinke fremveksten av viral resistens hos naive pasienter.

Tre fase III-studier med Raltegravir hos behandlingserfarne pasienter er utført (BENCHMRK-studier). I begge disse studiene oppnådde mer enn 75 prosent av pasientene som fikk Raltegravir pluss optimalisert bakgrunnsterapi (OBT) reduksjon av virusmengden (HIV RNA) til mindre enn 400 kopier/ml sammenlignet med mer enn 40 prosent av pasientene som fikk placebo pluss OBT. Begge studiene viste også at Raltegravir pluss OBT generelt ble godt tolerert.

Darunavir er for tiden godkjent for bruk hos HAART-erfarne pasienter i dosen 600 mg to ganger daglig med ritonavir-forsterkning. I subgruppeanalyse av BENCHMRK-studiene var bruk av Raltegravir og Darunavir assosiert med 90 % virologisk respons (HIV RNA < 400 kopier/ml) etter 24 uker hos behandlingserfarne personer. Den nylig presenterte ARTEMIS-studien fant også at Darunavir én gang daglig var ikke dårligere enn lopinavir/ritonavir én gang eller to ganger daglig hos antiretroviralt naive pasienter. Etter 48 uker viste en tid-til-tap-av-virologisk respons-analyse at 84 % tildelt darunavir og 78 % tildelt lopinavir hadde en virusmengde under 50 kopier. I subgruppeanalyse var DRV/r QD overlegen LPV/r (totalt) hos pasienter med baseline virusmengde ≥100 000 kopier/mL. Videre opplevde DRV/r QD-gruppen en lavere forekomst av lipidavvik enn lopinavir/ritonavir-gruppen.

HYPOTESER

Vi antar at den virologiske effekten (tid til tap av virologisk respons) ved 48 uker vil være minst like høy etter et regime med Raltegravir + boostet Darunavir som med et regime med Tenofovir + Emtricitabin + boostet Darunavir.

Vi antar videre at et regime med Raltegravir + boostet Darunavir ikke vil resultere i høyere forekomst av bivirkninger ved 48 uker enn et regime med Tenofovir + Emtricitabin + boostet Darunavir.

STUDIEDESIGN OG VARIGHET

Dette er en randomisert, aktiv kontroll, sikkerhet/effekt studie. Alle kvalifiserte pasienter (antiretroviralt naive) vil bli randomisert (1:1) i to behandlingsgrupper:

1. Gruppe A: vil motta Raltegravir + Ritonavir-forsterket Darunavir
2. Gruppe B: vil motta Tenofovir + Emtricitabin + Ritonavir-boostet Darunavir